Patrones de alteración estructural cortical cerebral en cuatro trastornos psiquiátricos principales en 5549 personas

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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Según los criterios de diagnóstico operativos, los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (SZ), el trastorno bipolar (BD), el trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno del espectro autista (TEA) se clasifican según los síntomas. Si bien su conjunto de síntomas define cada uno de estos trastornos psiquiátricos, también existe una superposición de síntomas entre los trastornos. Nuestra hipótesis es que también existen similitudes y diferencias en las características de neuroimagen estructural cortical entre estos trastornos psiquiátricos. Se realizaron exploraciones por resonancia magnética ponderada en T1 a 5.549 sujetos reclutados en 14 sitios. Los tamaños del efecto se determinaron utilizando un modelo de regresión lineal dentro de cada protocolo, y estos tamaños del efecto se metanalizaron. La similitud de las diferencias en el grosor cortical y el área de superficie de cada grupo de trastorno se calculó utilizando la similitud del coseno, que se calculó a partir de los tamaños del efecto de cada región cortical. La corteza más delgada se encontró en SZ, seguida de BD y MDD. Los valores de similitud de coseno entre los trastornos fueron 0,943 para SZ y BD, 0,959 para SZ y MDD, y 0,943 para BD y MDD, lo que indicó que se encontró un patrón común de alteraciones del espesor cortical entre SZ, BD y MDD. Además, se encontró un área de superficie cortical generalmente más pequeña en SZ y MDD que en BD, y el efecto fue mayor en SZ. Los valores de similitud de coseno entre trastornos fueron 0,945 para SZ y MDD, 0,867 para SZ y ASD, y 0,811 para MDD y ASD, lo que indicó un patrón común de alteraciones del área de la superficie cortical entre SZ, MDD y ASD. Se revelaron patrones de alteraciones en el espesor cortical y el área de superficie en los cuatro trastornos psiquiátricos principales. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de un análisis de trastornos cruzados realizado en cuatro trastornos psiquiátricos principales. La investigación de imágenes cerebrales de trastornos cruzados puede ayudar a mejorar nuestra comprensión de la patogénesis de los trastornos psiquiátricos y los síntomas comunes.

Según los criterios de diagnóstico operativos establecidos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales y la Clasificación internacional de enfermedades, los trastornos psiquiátricos se clasifican en función de grupos de síntomas. Los trastornos psiquiátricos específicos tienen síntomas característicos distintos que definen cada trastorno, aunque también tienen algunos síntomas en común. Por lo tanto, se espera que se puedan encontrar similitudes y diferencias biológicas entre los trastornos psiquiátricos, y la identificación de estos perfiles podría respaldar el desarrollo de métodos de tratamiento con base biológica. También se espera que los trastornos psiquiátricos muestren similitudes y diferencias en sus características estructurales de imágenes cerebrales. Investigadores de todo el mundo están realizando muchos esfuerzos para dilucidar características fisiopatológicas relevantes mediante imágenes cerebrales [1, 2]; tales características incluyen estructuras corticales y subcorticales y microestructura de la sustancia blanca [2,3,4,5]. Específicamente, es importante investigar si existen similitudes y diferencias en la estructura de la materia gris entre los trastornos psiquiátricos.

Los estudios que abarcan todo el cerebro, que utilizan un enfoque exploratorio sin requerir una hipótesis específica, pueden requerir miles de muestras para definir efectos sólidos; como tal, los estudios de todo el cerebro con muestras pequeñas pueden carecer de potencia estadística y tener una reproducibilidad deficiente debido a las diferencias en los escáneres de resonancia magnética y en los métodos de análisis, así como a los efectos posiblemente pequeños del trastorno en relación con el rango normal de variación cerebral [6] . Para abordar este problema, el consorcio Enhancing Neuroimaging Genetics Through Meta-Analysis (ENIGMA) ha estado adoptando un enfoque que unifica protocolos y utiliza los mismos procesos de procesamiento, control de calidad (QC) y métodos estadísticos de sitios de estudio de todo el mundo para realizar metaanálisis. -análisis de muestras grandes y multicéntricas y, por lo tanto, validar los perfiles estructurales y funcionales del cerebro de los efectos del trastorno en miles de casos [2, 7,8,9,10,11]. Hasta ahora, los resultados han revelado anomalías estructurales relacionadas con trastornos en la corteza cerebral en trastornos psiquiátricos importantes. En grupos de individuos con SZ, se ha demostrado una corteza significativamente más delgada y áreas de superficie cortical regional más pequeñas en comparación con sujetos de comparación sanos (HC) [7]. En BD, se mostró una corteza significativamente más delgada, pero con un patrón espacialmente más restrictivo que SZ y efectos generalmente más débiles [8]. En el TDM, se informó una corteza más delgada en varias regiones [9]. En los TEA, se detectaron anomalías en el espesor cortical, incluido el engrosamiento en las regiones del lóbulo frontal y el adelgazamiento en las regiones del lóbulo temporal [10]. Los hallazgos de estos grupos se han comparado a través de varios esfuerzos, como Boedhoe et al. [12]. y Cheon et al. [3], destacando las similitudes en los efectos entre diversos trastornos. Comparaciones recientes de trastornos cruzados han comparado el TEA con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y el trastorno obsesivo-compulsivo en un análisis de 151 cohortes en todo el mundo [12], pero hasta ahora, no ha habido tal análisis de trastornos cruzados de SZ, BD, MDD y TEA.

Un estudio previo de imágenes con tensor de difusión (DTI) de trastornos cruzados de SZ, BD, MDD y ASD reveló anomalías microestructurales de la sustancia blanca comunes a SZ, BD y ASD, observándose el mayor grado de deterioro en SZ [4]. Es importante investigar si el patrón similar de alteraciones cruzadas observado en la microestructura de la sustancia blanca tiene un equivalente en las estructuras de la materia gris. ¿Existe un patrón de espesor cortical y área de superficie en la sustancia gris, similar a las anomalías microestructurales de la sustancia blanca, donde BD, ASD y SZ muestran un patrón de espesor cortical más delgado o área de superficie cortical pequeña, apareciendo las mayores anomalías en SZ?

En el estudio actual, planteamos la hipótesis de que las similitudes y diferencias en la estructura cortical entre SZ, BD, MDD y ASD podrían investigarse mediante neuroimagen estructural. Para investigar nuestra hipótesis, realizamos un análisis de trastornos cruzados de la estructura cortical, incluido el espesor cortical regional y el área de superficie en cuatro trastornos psiquiátricos principales, SZ, BD, MDD y ASD, en un análisis multicéntrico coordinado a gran escala realizado por Cognitive Genetics. Organización de Investigación Colaborativa (COCORO), utilizando un metanálisis como método para armonizar los protocolos a pesar de sus diferencias. Cuantificamos las similitudes y diferencias en los patrones de espesor cortical y área de superficie entre los trastornos.

Un total de 5549 sujetos de 14 sitios COCORO participaron en el estudio: 3068 HC, 1426 personas con SZ, 237 personas con BD, 612 personas con TDM y 206 personas con TEA (Tabla 1 y Tabla complementaria S1). Los detalles de los criterios de inclusión y exclusión en cada sitio se describen en Métodos complementarios 1. Edad de inicio, duración de la enfermedad (DoI), información sobre antipsicóticos y gravedad en individuos con SZ (Tabla complementaria S2); DoI, tipo de diagnóstico y medicación psicotrópica en personas con TB (Tabla complementaria S3); y el DoI, la edad de inicio, el número de episodios depresivos, los medicamentos psicotrópicos y la gravedad de las personas con TDM (Tabla complementaria S4) se resumen en las Tablas complementarias. Algunos de estos sujetos también participaron en estudios de neuroimagen previos [4, 11, 13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Osaka (número de aprobación: 706-12), el Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría (número de aprobación: A2018-09) y cada junta de revisión institucional local. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada sujeto antes de participar.

En cada sitio se realizaron exploraciones de imágenes por resonancia magnética estructural del cerebro ponderadas en T1. Los detalles del escáner y los parámetros de imagen para cada sitio se describen en Métodos complementarios 2. También se realizó el control de calidad visual de las imágenes ponderadas en T1. Se excluyeron las imágenes de mala calidad con una cobertura cerebral incompleta, una relación señal-ruido baja o artefactos visibles significativos, como zumbidos o imágenes borrosas en todo el cerebro. Se excluyeron las imágenes con anomalías orgánicas significativas. El espesor cortical se calculó para 68 regiones del atlas de Desikan-Killiany (DK) [23] (34 izquierdas y 34 derechas), los hemisferios izquierdo y derecho en general y el espesor cortical medio global utilizando FreeSurfer [24] versión 5.3. El área de superficie cortical se calculó para 68 regiones del atlas DK, los hemisferios izquierdo y derecho en general y el área de superficie cortical total. El volumen cortical se calculó como el producto del espesor cortical y el área de superficie de cada área. El control de calidad de las segmentaciones y parcelaciones realizadas por FreeSurfer se realizó mediante inspección visual. Se excluyeron los casos en los que el procesamiento de FreeSurfer falló o tuvieron parcelaciones deficientes. Los sujetos se dividieron en grupos por sitio, escáner y protocolo. En el sitio con múltiples protocolos, se definió un grupo separado para cada escáner. Se excluyeron aquellos grupos con menos de cinco casos en cada grupo de diagnóstico. No quedaron grupos con diferentes parámetros de imagen en el mismo escáner en el mismo sitio. Se utilizaron cinco mil quinientos cuarenta y nueve sujetos del conjunto de datos original de 6.772 sujetos; 748 sujetos fueron excluidos del control de calidad de las imágenes sin procesar debido a un movimiento significativo u otros hallazgos incidentales, 273 sujetos fueron excluidos del control de calidad en la etapa FreeSurfer por motivos como una segmentación deficiente y 202 sujetos fueron excluidos debido al tamaño de la muestra de cada protocolo. Los detalles de los números de cada trastorno se describen en los Métodos complementarios 3.

Para el análisis estadístico se utilizó R versión 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). El tamaño del efecto (d imparcial) [25] para las diferencias en el grosor cortical, el área de superficie y el volumen entre HC y cada grupo de trastorno (grupos SZ, BD, MDD y ASD) se determinaron utilizando un modelo de regresión lineal, dentro del mismo escáner y protocolos en cada grupo de sitios. Esto se hizo para 71 regiones, ajustando por edad y sexo como covariables, y se denominó Análisis A. En el Análisis B, se agregaron el espesor cortical medio global, el área de superficie cortical total o el volumen intracraneal (ICV) como covariables adicionales para calcular el efecto. tamaño para cada una de las regiones del atlas de DK para evaluar la especificidad regional. Otros análisis incluyeron lo siguiente: se obtuvo el tamaño del efecto para la interacción entre sexo y diagnóstico y entre edad y diagnóstico utilizando un modelo de regresión lineal con la edad y el sexo como covariables dentro del mismo grupo de escáneres y protocolos en cada sitio. Para las comparaciones entre grupos de espesor cortical y área de superficie estratificadas por variables clínicas como subdiagnóstico, edad y fármacos psicotrópicos, el tamaño del efecto se calculó utilizando un modelo de regresión lineal con la edad y el sexo como covariables dentro del mismo grupo de escáneres y protocolos. en cada sitio. Si se utilizaron covariables adicionales o diferentes, se indican en el título de las tablas complementarias de cada análisis. En el análisis de la asociación entre las medidas clínicas y el espesor cortical y el área de superficie, la R parcial se obtuvo mediante un análisis de correlación parcial utilizando la edad y el sexo como covariables dentro del mismo grupo de escáneres y protocolos en cada sitio. En el análisis de la asociación entre edad y espesor y superficie cortical en TEA se obtuvo R parcial con el sexo como covariable. Para los protocolos para los cuales los datos del cociente intelectual (CI) [26] estaban disponibles en el TEA, agregamos un análisis suplementario en el que el CI se agregó como covariable para tener en cuenta la influencia del CI en el TEA en los análisis de las diferencias en el espesor cortical, la superficie área y volumen entre HC y ASD. Se realizó un metanálisis sobre el tamaño del efecto para la comparación de grupos y el análisis de interacción, y se calculó la R parcial para el análisis de correlación parcial (paquete metafor; versión 3.4-0). El nivel de significancia se estableció en un valor q de tasa de descubrimiento falso (FDR) <0,05. El análisis A y los otros análisis consistieron en 71 comparaciones múltiples en 71 regiones: 68 regiones del atlas DK, los hemisferios izquierdo y derecho y el cerebro global o total (grosor medio global, área de superficie cortical total o volumen cortical total). El análisis B consistió en 68 comparaciones múltiples en las 68 regiones del atlas DK. Se utilizó el procedimiento Benjamini-Hochberg FDR para realizar 71 correcciones de comparación múltiple para el Análisis A y otros análisis y 68 correcciones de comparación múltiple para el Análisis B. El análisis de potencia se describió en los Métodos complementarios 4.

Analizamos la similitud de las diferencias en el espesor cortical regional y el área de superficie de cada grupo de trastorno del HC utilizando el tamaño del efecto de cada una de las 68 regiones calculadas en la comparación entre grupos en el Análisis A para el espesor cortical y el área de superficie. Los 68 valores del tamaño del efecto para cada una de las 68 regiones de cada trastorno se convirtieron en un vector de 68 dimensiones (a para la enfermedad a y b para la enfermedad b), y se ajustó el producto interno de los dos vectores del trastorno (a ∙ b). de −1 a 1 para la similitud del coseno \(( {\cos \theta = \frac{{{{{{{{{\boldsymbol{a}}}}}}}} \cdot {{{{{{{ \boldsymbol{b}}}}}}}}}}{{\left| {{{{{{{\boldsymbol{a}}}}}}}}} \right|\left| {{{{{{ {\boldsymbol{b}}}}}}}} \right|}}} )\) tanto para el espesor cortical como para el área de superficie. Si la similitud del coseno era cercana a 1, los patrones de espesor cortical y área de superficie se consideraban similares. Si la similitud del coseno era cercana a −1, se consideraba que los patrones eran diferentes. En un estudio anterior se utilizó una medida similar [27].

Los resultados del metanálisis del tamaño del efecto para las comparaciones grupales entre HC y grupos de individuos con SZ, BD, MDD y ASD en el Análisis A se muestran en la Fig. 1. El grosor cortical fue significativamente menor en el grupo de individuos. con SZ (izquierda, d = −0,478; derecha, d = −0,466), BD (izquierda, d = −0,426; derecha, d = −0,420) y MDD (izquierda, d = −0,377; derecha, d = −0,303 ). El área de superficie cortical y el volumen fueron significativamente menores en individuos con SZ (área de superficie del hemisferio izquierdo, d = −0,346; área de superficie del hemisferio derecho, d = −0,351; volumen del hemisferio izquierdo, d = −0,557; volumen del hemisferio derecho , d = −0,555) y MDD (área de superficie del hemisferio izquierdo, d = −0,215; área de superficie del hemisferio derecho, d = −0,211; volumen del hemisferio izquierdo, d = −0,374; volumen del hemisferio derecho, d = −0,344 ).

Las barras de error son los errores estándar. La barra roja indica el hemisferio izquierdo y la barra azul indica el hemisferio derecho. Los valores de FDR q inferiores a 0,05 están marcados con un asterisco. Trastorno del espectro autista TEA, trastorno bipolar BD, trastorno depresivo mayor TDM, superficie cortical total, esquizofrenia SZ, espesor cortical medio global, volumen cortical total.

En el Análisis A (Fig. 2), el grupo de individuos con SZ mostró una corteza más delgada en todas las regiones en relación con HC, con 60 regiones significativas, y la región con el mayor tamaño del efecto fue la circunvolución fusiforme derecha con d = −0.500 ( Tabla complementaria S5). El grupo de individuos con BD mostró una corteza más delgada en todas las regiones con respecto a HC, significativa en 42 regiones, con el mayor tamaño del efecto en la circunvolución fusiforme izquierda, d = −0,524, con resultados similares para el subconjunto de individuos de 25 años y mayores (Tablas complementarias S6 y S7). El grupo de individuos con TDM mostró una materia gris más delgada en 67 regiones en relación con HC (significativo en 29 regiones), con el mayor tamaño del efecto en la circunvolución temporal media izquierda en d = −0,369, y resultados similares para el subconjunto de individuos mayores de 21 años. (Tablas complementarias S8 y S9). No hubo diferencias detectables en cada región en el grupo de personas con TEA (Tabla complementaria S10).

Las barras de error indican el error estándar. La barra roja indica el hemisferio izquierdo y la barra azul indica el hemisferio derecho; Una esquizofrenia; B trastorno bipolar; C trastorno depresivo mayor; y D trastorno del espectro autista. Los valores q de FDR inferiores a 0,05 están marcados con un asterisco. Trastorno del espectro autista TEA, trastorno bipolar BD, sujetos de comparación sanos HC, trastorno depresivo mayor TDM, esquizofrenia SZ.

En el Análisis B, 27 regiones fueron significativamente más delgadas que el promedio, y el mayor tamaño del efecto en la dirección negativa se observó en la circunvolución lingual izquierda en SZ (d = −0,250, Tabla complementaria S11). En BD, cuatro regiones tenían una corteza significativamente más delgada y el mayor tamaño del efecto se produjo en la circunvolución temporal inferior derecha con d = −0,307. En personas de 25 años o más, dos regiones eran significativamente más delgadas (el mayor tamaño del efecto estaba en la pars orbitalis izquierda de la circunvolución frontal inferior, d = −0,306; Tablas complementarias S12, S13). No hubo diferencias entre el grupo HC y el grupo de personas con TDM (de todas las edades o mayores de 21 años) o personas con TEA (Tablas complementarias S14-S16).

En el Análisis A (Fig. 3), todas las áreas fueron más pequeñas en individuos con SZ: 63 áreas fueron significativas y el tamaño del efecto más grande se encontró en la circunvolución frontal superior izquierda (d = −0,347, Tabla complementaria S17). No hubo diferencias detectables en grupos de personas con TB de todas las edades o mayores de 25 años (Tablas complementarias S18 y S19). En los grupos de individuos con TDM, 66 áreas fueron más pequeñas, tanto para todas las edades como en el análisis de mayores de 21 años, con 21 áreas significativas para todas las edades. Para todas las edades, el mayor tamaño del efecto se encontró en la circunvolución frontal superior derecha (d = −0,254, Tabla complementaria S20), y se encontraron 2 áreas significativas por encima de los 21 años de edad, con el mayor tamaño del efecto en la corteza pericalcarina derecha ( d = −0,227, tabla complementaria S21). No hubo diferencias detectables en cada región en el grupo de personas con TEA (Tabla complementaria S22).

Las barras de error indican el error estándar. La barra roja indica el hemisferio izquierdo y la barra azul indica el hemisferio derecho; Una esquizofrenia; B trastorno bipolar; C trastorno depresivo mayor; y D trastorno del espectro autista. Los valores de FDR q inferiores a 0,05 están marcados con un asterisco. Trastorno del espectro autista TEA, trastorno bipolar BD, sujetos de comparación sanos HC, trastorno depresivo mayor TDM, esquizofrenia SZ.

En el Análisis B, el grupo de individuos con SZ mostró áreas desproporcionadamente más pequeñas en dos regiones, con el mayor tamaño del efecto en la pars orbitalis izquierda de la circunvolución frontal inferior con d = −0,134 (Tabla complementaria S23). No hubo diferencias detectables para grupos de personas con TB (todas las edades o mayores de 25 años), TDM (todas las edades o mayores de 21 años) o TEA (Tablas complementarias S24 a S28).

El análisis del área de superficie cortical de grupos de individuos con BD de 25 años o más también se realizó con una combinación de covariables de acuerdo con el estudio ENIGMA [8] y no mostró diferencias grupales (Tablas complementarias S29 y S30).

En el Análisis A, en el grupo de individuos con SZ, todas las regiones mostraron un volumen cortical más pequeño, 66 regiones fueron significativas y el tamaño del efecto más grande fue d = −0,544 en la circunvolución frontal superior izquierda (Tabla complementaria S31). En los grupos de individuos con BD, hubo volúmenes corticales significativamente más pequeños en dos regiones, y el mayor tamaño del efecto fue en la pars orbitalis derecha de la circunvolución frontal inferior, con d = −0,382. En las personas de 25 años o más, hubo volúmenes corticales significativamente más pequeños en tres regiones (con los tamaños de efecto más grandes en la pars orbitalis derecha de la circunvolución frontal inferior, d = −0,417; tablas complementarias S32 y S33). En los grupos de individuos con TDM, el volumen cortical fue menor en 66 regiones y significativo en 50 regiones, con un tamaño del efecto máximo de -0,381 en la circunvolución frontal superior derecha, que fue similar por encima de los 21 años (Tablas complementarias S34 y S35). En grupos de individuos con TEA, había una región con un área significativamente más pequeña (la pars orbitalis derecha de la circunvolución frontal inferior, d = −0,276; Tabla complementaria S36).

En el Análisis B, el ICV también se incluyó como covariable. En los grupos de individuos con SZ, 65 regiones mostraron un volumen cortical significativamente menor (el tamaño del efecto máximo fue la circunvolución frontal superior izquierda, d = −0,575; Tabla complementaria S37). En el grupo con BD, hubo volúmenes corticales significativamente más pequeños en dos regiones (el mayor tamaño del efecto fue en la pars orbitalis derecha de la circunvolución frontal inferior, d = −0,403) y, en aquellos de 25 años o más, en tres regiones. con un volumen cortical significativamente menor (el mayor tamaño del efecto fue en la pars orbitalis derecha de la circunvolución frontal inferior, d = −0,445; tablas complementarias S38 y S39). El grupo con TDM mostró un volumen cortical significativamente menor en 34 regiones, con un tamaño de efecto máximo en la circunvolución frontal superior derecha (d = −0,378), y los mayores de 21 años mostraron un volumen cortical significativamente menor en 20 regiones, con un efecto máximo. tamaño de d = −0.341 en la circunvolución frontal superior derecha (Tablas complementarias S40 y S41). En el grupo de personas con TEA, no hubo diferencias detectables en cada región (Tabla complementaria S42).

Para 68 regiones corticales, analizamos la similitud de los patrones de espesor cortical y área de superficie utilizando tamaños del efecto para comparaciones de grupos entre HC e individuos con SZ, BD, MDD y ASD utilizando similitud de coseno (Fig. 4). La similitud del coseno toma valores de −1 a 1, y los valores más cercanos a 1 indican una mayor similitud. Los grupos de individuos con SZ y MDD fueron similares tanto en el patrón de espesor cortical (0,959) como en el patrón de superficie cortical (0,945). La similitud del patrón de espesor cortical en el grupo de individuos con BD fue de 0,943 con SZ y 0,934 con MDD, indicando que el patrón de espesor cortical también fue similar entre el grupo de individuos con SZ y BD y entre el grupo de individuos con BD y TDM. La similitud del patrón de superficie cortical en individuos con TEA fue de 0,867 con SZ y 0,811 con MDD, lo que indica que el patrón de superficie cortical también fue similar entre el grupo de individuos con TEA y SZ y el grupo de individuos con TEA y TDM. Las otras combinaciones, a saber, espesor cortical en el grupo de TEA versus los otros tres grupos de trastornos y área de superficie cortical en el grupo de individuos con BD versus los otros tres trastornos, tenían valores de similitud de coseno inferiores a 0,2, lo que indica que los patrones no eran similar.

La similitud del coseno toma valores de −1 a 1, donde los valores más cercanos a 1 indican similitud, los valores cercanos a 0 indican que no hay similitud y los valores cercanos a −1 indican un patrón opuesto. Las flechas rojas indican combinaciones más similares y las flechas azules indican combinaciones opuestas. En cada flecha se indican los valores de similitud del coseno de los patrones de espesor cortical (A) y los patrones de área de superficie cortical (B). Trastorno del espectro autista del TEA; trastorno bipolar BD, trastorno depresivo mayor TDM; Superficie superficie cortical total, esquizofrenia SZ, espesor cortical medio global.

No hubo interacción entre el diagnóstico y la edad o el diagnóstico y el sexo para el espesor cortical o el área de superficie al comparar cualquier grupo de enfermedades con HC (Tablas complementarias S43 a S68). No hubo asociación entre el grosor cortical y el área de superficie en los hemisferios izquierdo y derecho con la edad de inicio en individuos con SZ y MDD, DoI en individuos con SZ, BD y MDD, o la edad en individuos con TEA, excepto por una correlación negativa. del espesor cortical en los hemisferios izquierdo y derecho con la edad para personas con TEA (tablas complementarias S69 a S89). No hubo diferencias detectables entre los grupos de individuos con BD tipos I y II, entre el grupo de individuos con TDM de episodio recurrente y el grupo HC, o entre los grupos de individuos con TDM de primer episodio y episodio recurrente para hemisferio cortical bilateral. espesor y superficie. Tampoco hubo correlaciones significativas entre el número de episodios recurrentes en los individuos con TDM y el espesor cortical y el área de superficie del hemisferio bilateral, excepto por el adelgazamiento en la comparación grupal entre el grupo de individuos con un primer episodio de TDM y el grupo HC para el lado izquierdo. y espesor cortical general del hemisferio derecho (tablas complementarias S90 a S110). Con respecto a los antipsicóticos en SZ, el grupo de individuos con SZ que tomaban medicamentos antipsicóticos de segunda generación mostró un adelgazamiento bilateral en relación con el grupo HC. El grupo de individuos con SZ que tomaban medicamentos antipsicóticos de primera generación mostró adelgazamiento del hemisferio izquierdo en relación con el grupo HC; el grupo de individuos con SZ que tomaban medicamentos antipsicóticos de primera y segunda generación mostró un adelgazamiento bilateral en relación con el grupo HC y el grupo de individuos con SZ que tomaban medicamentos antipsicóticos de segunda generación, y también mostraron un adelgazamiento del hemisferio derecho en relación con el grupo de personas con SZ que no estaban medicadas con antipsicóticos. Las correlaciones parciales de los equivalentes de clorpromazina y el espesor cortical en los hemisferios izquierdo y derecho fueron significativas (tablas complementarias S111 a S121). El grosor cortical relacionado con los medicamentos en los hemisferios izquierdo y derecho generalmente no difirió significativamente en individuos con BD y en individuos con TDM, excepto por una corteza más delgada en los individuos con BD con uso de valproato versus sin uso de valproato en los hemisferios bilaterales, individuos con TDM sin uso de antidepresivos en el hemisferio izquierdo versus HC, y personas con TDM sin uso de antipsicóticos versus HC en todas las edades. Las personas con TDM que tomaban medicación antipsicótica de segunda generación mostraron una corteza más delgada en el hemisferio izquierdo en relación con la HC (tablas complementarias S122 a S147). El área de superficie cortical en los hemisferios izquierdo y derecho fue menor en los individuos con SZ que tomaban antipsicóticos de segunda generación, antipsicóticos de primera generación y grupos de antipsicóticos de primera y segunda generación en relación con HC (Tablas complementarias S148-S158). El área de superficie cortical relacionada con los medicamentos en los hemisferios izquierdo y derecho generalmente no fue significativamente diferente para los individuos con BD y MDD, excepto para los individuos con MDD que toman antidepresivos, y todos los grupos de edad de individuos con MDD que no estaban medicados con antipsicóticos mostraron significativamente menor áreas de superficie en los hemisferios izquierdo y derecho en comparación con HC (tablas complementarias S159-S189). Las puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) [28] para individuos con SZ y las puntuaciones de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton [29] y el Inventario de Depresión de Beck [30] para individuos con TDM no se correlacionaron con el espesor cortical y el área de superficie en ninguno de los dos casos. hemisferio cerebral (tablas complementarias S190 a S205). En los análisis de casos y controles de TEA con el coeficiente intelectual agregado como covariable, la tendencia no fue diferente de la de los análisis sin el coeficiente intelectual como covariable (tablas complementarias S206 a S212).

En este estudio multicéntrico de trastornos cruzados de 5549 individuos con cuatro trastornos psiquiátricos principales, encontramos un patrón similar de espesor cortical por región entre SZ, BD y MDD, con un espesor cortical generalmente más delgado en SZ, BD y MDD (Fig. 5 ). También encontramos un patrón similar de superficie cortical por región entre SZ, MDD y ASD, además de un área de superficie cortical generalmente más pequeña en SZ y MDD. Los tamaños del efecto tanto para el espesor cortical como para el área de superficie en comparación con HC fueron los mayores en SZ. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de una comparación cruzada de estos trastornos en un solo estudio.

COCORO realizó análisis multicéntricos a gran escala para SZ, BD, MDD y ASD. La armonización se realizó mediante metanálisis. Los tamaños del efecto se calcularon en la comparación de grupos del Análisis A entre cada grupo de trastorno y el grupo de control sano obtenido en cada uno de los 68 ROI del atlas DK para el espesor cortical y el área de superficie. Para investigar los patrones de espesor y área de superficie, se calculó la similitud de cosenos entre SZ y BD, entre SZ y MDD, entre SZ y ASD, entre BD y MDD, entre BD y ASD, y entre MDD y ASD utilizando los tamaños del efecto obtenidos en el metanálisis de cada uno de los 68 ROI. Trastorno del espectro autista TEA, trastorno bipolar BD, sujetos de comparación sanos HC, trastorno depresivo mayor TDM, región de interés ROI, esquizofrenia SZ.

Los patrones similares entre SZ, BD y MDD y el patrón diferente en ASD en el espesor cortical, así como los patrones similares entre SZ, MDD y ASD y el patrón diferente en BD en el área de superficie cortical, fueron hallazgos novedosos del presente estudio. En comparación con los estudios ENIGMA de trastornos específicos, los resultados de casos y controles fueron aproximadamente los mismos en SZ [7] y BD [8]. En TDM [9] y TEA [10], los estudios de casos y controles obtuvieron resultados diferentes; las diferencias pueden deberse a las diferencias en el rango de edad. Los estudios de correlación genética muestran que SZ, BD y MDD se correlacionan fuertemente entre sí, mientras que ASD no se correlaciona fuertemente con MDD o BD [31, 32]. Por lo tanto, el patrón de similitud del grosor cortical muestra una tendencia paralela a la correlación genética entre SZ, BD y MDD, pero el patrón de similitud del área de superficie es inconsistente con el patrón de correlación genética. Estos hechos pueden sugerir que el genoma tiene un mayor efecto sobre el espesor cortical que sobre la superficie cortical. Se han intentado estudios que examinan las asociaciones biológicas con mapas de tamaño del efecto de estudios ENIGMA anteriores para el espesor cortical [33], así como para la conectividad [34]. Por otro lado, se ha descubierto que aproximadamente 50 loci afectan el espesor cortical y aproximadamente 200 afectan el área de la superficie cortical [35]. Además, el espesor cortical y el área de superficie muestran una correlación genética negativa [35]. Según la hipótesis de la unidad radial [36], el área de la superficie cortical se expande mediante la proliferación de células progenitoras neurales a través de un mecanismo neurobiológico distinto de los mecanismos que gobiernan el espesor cortical. El espesor cortical está influenciado por la mielinización, la ramificación, la poda y otros procesos que ocurren después del desarrollo fetal medio [37] y puede estar relacionado con patologías comunes compartidas entre SZ, BD y MDD. La similitud del patrón del área de la superficie cortical en SZ, MDD y ASD puede indicar que estos trastornos comparten una patología común que se origina en la etapa de células progenitoras neurales fetales.

Los tamaños del efecto tanto para el espesor cortical como para el área de superficie en comparación con HC fueron los mayores en SZ. El grosor medio global de los pacientes con SZ, BD y MDD fue más delgado que el de HC. Los tamaños del efecto fueron los más grandes para SZ, el segundo más grande para BD y el tercero más grande para MDD en la dirección negativa. El área de superficie cortical de los pacientes con SZ y MDD fue menor que la de HC. Sus tamaños de efecto fueron los mayores para SZ y los segundos más grandes para MDD. El tamaño del efecto del TEA también fue negativo, lo que significa la misma dirección para SZ y MDD, aunque no fue estadísticamente significativo. El mayor tamaño del efecto sobre el espesor cortical y el área de superficie en SZ es consistente con cada estudio ENIGMA específico de cada trastorno de trastornos individuales, que discutieron sus revisiones [3, 7,8,9,10]. La fortaleza del presente estudio es la comparación dentro del mismo estudio, en lugar de una comparación de los tamaños del efecto de múltiples estudios anteriores. Un estudio anterior de DTI de trastornos cruzados [4] mostró que las anomalías microestructurales de la sustancia blanca en SZ tenían los tamaños de efecto más grandes de los cuatro trastornos psiquiátricos principales examinados aquí. Esto es similar al actual estudio de la materia gris; Las anomalías del grosor cortical y el área de superficie en SZ tuvieron los mayores tamaños de efecto de los cuatro trastornos psiquiátricos principales. La sustancia blanca, el espesor cortical y el área de superficie tuvieron un tamaño de efecto mayor en SZ que en otros trastornos psiquiátricos importantes, lo que sugiere que SZ puede tener el mayor deterioro en la sustancia blanca, el espesor cortical y el área de superficie. A excepción de SZ, el orden de magnitud de los tamaños del efecto difirió para la sustancia blanca, el espesor cortical y el área de superficie. Los hallazgos sugieren que la patogénesis de BD, MDD y ASD puede tener diferentes efectos sobre la sustancia blanca, el grosor cortical y el área de superficie. Las diferencias en el tamaño del efecto de la sustancia blanca, el espesor cortical y el área de superficie pueden explicar las diferencias en los síntomas de cada trastorno.

Bedford y cols. [38]. informaron que un control de calidad riguroso (el conjunto de datos final fue el 35% del conjunto de datos inicial para TEA y el 48% del conjunto de datos inicial para HC) para excluir los artefactos del movimiento corporal daría como resultado estimaciones más pequeñas de engrosamiento cortical, especialmente en TEA. Sin embargo, en el presente estudio, realizamos el control de calidad a nivel general. Por lo tanto, el adelgazamiento del espesor cortical en SZ, BD y MDD informado en este estudio podría haber sido más intenso si el control de calidad se hubiera realizado al nivel estricto de Bedford et al. Además, el engrosamiento del espesor cortical puede haber sido menor en los TEA, mientras que el adelgazamiento del espesor cortical puede haber sido más intenso.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, aunque existen muchos estudios previos de adultos mayores con TDM y de niños y adolescentes con TEA, nuestro estudio se centra principalmente en adultos, lo que dificulta hacer comparaciones directas con muchos estudios anteriores, que también incluyeron a muchas personas mayores con TDM o con niños hasta adolescentes con TEA. En el futuro, puede ser posible detectar cambios corticales entre trastornos según la etapa de desarrollo del cerebro analizando un mayor número de pacientes con una distribución de edades más equilibrada (desde adolescentes hasta adultos mayores) para todos los trastornos. En segundo lugar, el estudio actual incluyó a muchos pacientes medicados, por lo que no está claro en qué medida los efectos se deben a la enfermedad, al tratamiento farmacológico o a ambos. Para abordar esta cuestión se requieren estudios centrados en pacientes que no toman drogas o, más idealmente, en pacientes que nunca han tomado drogas. Para revelar los efectos del uso de drogas psicotrópicas en la estructura cortical, se necesitan estudios de intervención que comparen el uso previo y posterior de medicamentos específicos. Lo óptimo son los estudios de muestras grandes, de trastornos cruzados, prospectivos y longitudinales. Además, la dependencia del alcohol [39, 40], el tabaquismo [41, 42] y el abuso de sustancias como la cocaína [43] pueden afectar las estructuras corticales y no se examinaron aquí. En tercer lugar, no sólo las estructuras corticales sino también la asociación entre estructuras y síntomas deben examinarse de forma transversal. Desafortunadamente, en el presente estudio, nuestros datos sobre los síntomas se limitan a escalas de calificación específicas del diagnóstico; por ejemplo, tenemos puntuaciones PANSS para SZ y puntuaciones HRSD y BDI para MDD. En el futuro, será necesario realizar evaluaciones utilizando escalas de calificación de trastornos cruzados.

En conclusión, se encontró un patrón de espesor cortical común en SZ, BD y MDD. También se encontró que SZ, MDD y ASD comparten un patrón común de anomalías en el área de la superficie cortical. La investigación de imágenes cerebrales de trastornos cruzados basada en estudios multicéntricos puede ayudar a avanzar en la comprensión de la patogénesis de los trastornos psiquiátricos.

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Esta investigación fue financiada por las subvenciones AMED JP21dk0307103 (RyoH), JP21uk1024002 (RyoH, KMi, JMa, JMi), JP21wm0425012 (RyoH, KMi, JMa), JP19dm0207069 (KK, KMi), JP18dm0307001 (KK), JP18dm0307. 002 (OY, RyoH) , JP18dm0307004 (KK) y JP18dm0307008 (JMi); JSPS KAKENHI otorga JP22H04926 (KMi), JP21H05171 (KK), JP21H05174 (KK), JP21K12153 (KN), JP20H03605 (KMa), JP20H03611 (RyoH, KMi, JMa, NaomH), JP20H05064 (JMi), JP20K0. 6920 (KMi, JMa, NaomH), JP19H05467 (RyoH), JP18H05130 (JMi), JP23K07001 (JMa), JP17H04248 (JMi) y JP26461767 (JMi); Subvención de investigación y desarrollo Moonshot JPMJMS2021 (KK); la Fundación de Investigación Médica SENSHIN (KMi); Instituto UTokyo para la Diversidad y Adaptación de la Mente Humana (UTIDAHM, KK); el Centro Internacional de Investigación de Neurointeligencia (WPI-IRCN) de los Institutos de Estudios Avanzados de la Universidad de Tokio (UTIAS, KK); y Beca de investigación intramuros (3-1, 4-6) para trastornos neurológicos y psiquiátricos del NCNP (RyoH, KMi). Algunos cálculos se realizaron en el Centro de Investigación de Ciencias Computacionales, Okazaki, Japón (proyectos: NIPS, 15-IMS-C137, 16-IMS-C135, 17-IMS-C152, 18-IMS-C162, 19-IMS-C181, 20-IMS-C162, 21-IMS-C179, 22-IMS-C195).

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Correspondencia a Ryota Hashimoto.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Matsumoto, J., Fukunaga, M., Miura, K. et al. Patrones de alteración estructural cortical cerebral en cuatro trastornos psiquiátricos principales en 5549 personas. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02224-7

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Recibido: 12 de diciembre de 2022

Revisado: 30 de julio de 2023

Aceptado: 07 de agosto de 2023

Publicado: 18 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02224-7

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