La eficacia y seguridad de la esketamina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor con ideación suicida: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio

BMC Psychiatry volumen 22, número de artículo: 744 (2022) Citar este artículo

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Detalles de métricas

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un factor de alto riesgo de suicidio, y hasta el 20% de los pacientes con TDM intentan suicidarse durante su vida. Los tratamientos actuales para el TDM son de inicio de acción lento, baja eficiencia y la incapacidad de controlar las conductas suicidas de forma rápida y eficaz. Se ha demostrado que la ketamina intravenosa tiene un efecto antidepresivo rápido pero transitorio, pero aún falta evidencia sobre la eficacia y seguridad de la esketamina intravenosa para reducir la ideación suicida y los síntomas depresivos en pacientes con TDM con ideación suicida. Diseñamos un estudio para investigar el efecto de la infusión intravenosa repetida a corto plazo de esketamina tres veces en pacientes con TDM con ideación suicida.

Este estudio presenta un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ECA) que compara infusiones intravenosas repetidas a corto plazo de esketamina con placebo como complemento de los antidepresivos convencionales con un período de intervención de 6 días y una infusión cada dos días, seguida de 4 semanas de seguimiento. Estos métodos respaldan el examen de la eficacia, seguridad, tolerabilidad y mecanismo de acción de infusiones intravenosas repetidas a corto plazo de esketamina en pacientes con TDM con ideación suicida.

Este es el primer ECA que explora la eficacia y seguridad de la infusión repetida a corto plazo de esketamina sobre la ideación suicida y los síntomas depresivos en pacientes con TDM con ideación suicida. Si se demuestra que es eficaz y tolerado, proporcionará evidencia de un tratamiento rápido y eficaz de la ideación suicida y los síntomas depresivos en personas con TDM con ideación suicida.

Registro chino de ensayos clínicos, ChiCTR2000041232. Registrado el 22 de diciembre de 2020.

Informes de revisión por pares

El trastorno depresivo mayor (TDM), como uno de los principales contribuyentes a la carga mundial de morbilidad, es una enfermedad mental común con altas tasas de prevalencia y discapacidad a lo largo de la vida [1, 2]. El suicidio es la crisis de salud pública más grave, siendo la segunda causa de muerte entre 15 y 29 años en todo el mundo [3]. La evidencia sugiere que el TDM es un factor de alto riesgo de suicidio, ya que aproximadamente 2/3 de los pacientes con TDM experimentan ideación suicida y hasta el 20% de los pacientes con TDM intentan suicidarse durante su vida [2, 4]. A pesar de esto, el tratamiento antidepresivo convencional actual enfrenta grandes dilemas: inicio de acción lento, baja eficiencia e incapacidad para controlar los suicidios por conductas de riesgo de manera rápida y efectiva [5, 6]. Por lo tanto, es particularmente importante explorar fármacos que mejoren rápidamente los síntomas depresivos, especialmente la ideación/comportamiento suicida, en pacientes con TDM.

Se ha demostrado que la ketamina, un antagonista no competitivo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tiene una eficacia antidepresiva rápida y potente, así como relativamente duradera, en estudios clínicos y en animales [7,8,9]. Es de destacar que la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó oficialmente una forma de aerosol nasal de esketamina (el enantiómero S de la ketamina) para el tratamiento de la depresión refractaria (TRD) en 2019, el mismo año en que se aprobó el medicamento para el mismo indicación en Europa.

En los últimos años, un número cada vez mayor de estudios se han centrado en la ketamina en el tratamiento del suicidio. Varios estudios han demostrado la rápida eficacia de múltiples infusiones de ketamina para el alivio de la ideación suicida [10, 11]. Un metaanálisis demostró que una dosis única de ketamina intravenosa proporciona un alivio rápido de la ideación suicida, y su efecto antisuicida se manifiesta en 24 horas [11]. Este rápido efecto antisuicida se adapta bien a las necesidades clínicas. Además, esta revisión también demostró que el efecto antisuicida de la ketamina sigue siendo significativo después de ajustar por cambios concurrentes en la gravedad de los síntomas depresivos. Nuestro equipo realizó un estudio clínico sobre esto en una etapa inicial. Utilizamos infusiones de seis dosis de ketamina (0,5 mg/kg) durante 2 semanas para tratar a un total de 86 pacientes deprimidos con ideación suicida. El 57% de ellos tuvo una remisión inmediata de los síntomas suicidas después de la primera dosis, y la tasa de remisión alcanzó el 65,1% al final de seis infusiones, lo que indica que la ketamina tiene una eficacia rápida y fuerte para aliviar la ideación suicida [12]. El 3 de agosto de 2020, la FDA también aprobó su aerosol nasal de enantiómero esketamina en combinación con antidepresivos orales para el tratamiento de los síntomas depresivos en adultos con depresión con ideación/comportamiento suicida. Sin embargo, la literatura sobre la infusión repetida de esketamina para el tratamiento de la ideación suicida en pacientes con TDM es escasa y en su mayoría abierta, y los ensayos controlados, particularmente en adolescentes, siguen en blanco, lo que requiere estudios controlados más amplios.

Además, nuestro estudio anterior mostró que casi el 40% de los pacientes con TDM no respondieron a la ketamina, lo que coincide con otros estudios [8, 13]. Por lo tanto, encontrar marcadores para predecir la respuesta al tratamiento y seleccionar el mejor tratamiento para cada individuo es una cuestión clave. Los factores inflamatorios y los factores neurotróficos son populares entre los biomarcadores de respuesta alternativos. La evidencia demostró que la terapia antidepresiva es ineficaz en pacientes deprimidos con niveles inflamatorios elevados [14, 15]; y los niveles de factores neurotróficos aumentaron después del tratamiento antidepresivo [16, 17]. Sin embargo, los resultados actuales son inconsistentes [18, 19]. Estudios adicionales mostraron anomalías en la estructura y función del cerebro en pacientes con TDM [20, 21], y su estructura y función cerebral cambian después del tratamiento [22, 23]. Los biomarcadores mencionados anteriormente serían información muy valiosa en el estudio clínico de la ketamina.

En resumen, el tratamiento de la ideación suicida en pacientes con TDM con ideación suicida es actualmente un gran desafío y se han encontrado pocas intervenciones rápidas efectivas en ensayos sólidos de calidad suficiente. Hasta ahora, se ha descubierto preliminarmente que la ketamina intravenosa tiene un efecto antisuicida rápido pero transitorio, pero todavía falta evidencia sobre la eficacia y seguridad de la esketamina intravenosa repetida para reducir la ideación suicida y los síntomas depresivos en pacientes con TDM con ideación suicida. Por lo tanto, este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo fue diseñado para evaluar el efecto de la esketamina para la ideación suicida en pacientes con TDM con ideación suicida comparando esketamina más terapia convencional y placebo más terapia convencional, como una estrategia adicional además de la terapia convencional. terapia. Al mismo tiempo, se investigaron los efectos de la esketamina sobre la gravedad de la depresión, la función cognitiva, la calidad de vida, la seguridad y la tolerancia. Además, también pretendemos determinar marcadores biológicos para predecir la respuesta al tratamiento de esketamina y explorar los mecanismos asociados con sus efectos antidepresivos y antisuicidas.

La esketamina y el placebo, ambos combinados con la terapia convencional, son condiciones que deseamos evaluar con diferencia en la ideación suicida como medida de resultado primaria. Presumimos que la intervención con esketamina en combinación con la terapia convencional reduciría la ideación suicida mejor que el placebo en combinación con la terapia convencional en pacientes con TDM con ideación suicida.

El ensayo es un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, intervencionista y controlado con 2 brazos paralelos como complemento a los medicamentos antidepresivos convencionales: un grupo fue esketamina (intervención) y el otro fue placebo (control). El control de nuestro estudio utilizó midazolam, que no tiene efectos antidepresivos o antisuicidas establecidos y generalmente se considera el mejor control eficaz para la ketamina. Durante todo el estudio, no hubo interferencia o restricción para que el médico a cargo del paciente ajustara los medicamentos psiquiátricos de acuerdo con la condición del paciente, pero el fenobarbital no pudo usarse durante todo el período de tratamiento agudo, mientras que a los pacientes no se les permitió someterse a terapia electroconvulsiva (ECT) concurrente y estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS).

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Cerebral Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou (Número de ética: 2020 [057]) y actualmente estaba registrado en el Centro de ensayos clínicos de China con el número de registro ChiCTR2000041232. El estudio fue supervisado por el Departamento de Educación e Información del Hospital (HDEI) y el Comité de Gestión Académica del Hospital Cerebral Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou. El personal de HDEI audita el ensayo dos veces al año y brinda comentarios a los investigadores.

Este estudio se llevará a cabo en el Hospital Cerebral Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou. La institución que realice los procedimientos del estudio proporcionará la estructura hospitalaria, los medicamentos y los recursos humanos necesarios.

Nuestra investigación se anunciará en el sitio web público en línea del hospital y en otras plataformas de medios. Antes de la selección, todos los participantes potenciales recibirán una explicación verbal y escrita del proceso del estudio, los posibles beneficios y riesgos. Se les informará a todos que la participación es voluntaria y que pueden retirarse en cualquier momento y por cualquier motivo. Todos los sujetos y sus tutores legales deben dar su consentimiento informado completo a este proyecto y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito antes de inscribirse en este estudio.

El estudio inscribirá a pacientes con depresión de moderada a grave, y los pacientes serán seleccionados para el estudio según los criterios de inclusión y exclusión enumerados en la Tabla 1. Durante el período del estudio, si un paciente tiene una emergencia médica o un cambio en su condición, el investigador puede decidir si el paciente se retirará del estudio.

Los evaluadores y participantes, así como su médico, se mantendrán ciegos al tratamiento asignado en el momento de la aleatorización. Un psiquiatra designado, que no participa en el registro de sujetos ni en las escalas de evaluación, generará la secuencia de asignación aleatoria a través del programa generador de números aleatorios SPSS y los dos medicamentos se asignarán aleatoriamente a los sujetos para su tratamiento en una proporción de 1:1. Si es necesario revelar el cegamiento al final del seguimiento o durante el curso del estudio por razones tales como efectos secundarios graves, el psiquiatra responsable de las secuencias de asignación generadas aleatoriamente también realizará la revelación de acuerdo con el número de secuencia aleatoria. El psiquiatra preparará los medicamentos del estudio con una enfermera que no participa en otros aspectos del estudio en cada departamento participante. Dado que ambos medicamentos se diluirán en frascos de solución salina, no se pueden identificar a simple vista. El cegamiento se producirá a nivel del médico y del evaluador, el participante. El único profesional con conocimiento de los medicamentos infundidos es el investigador a cargo del proceso de distribución, quien no participa en ninguna evaluación clínica.

Todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión participarán en este estudio y serán tratados con una de dos infusiones aleatorias de medicamentos además de medicamentos antidepresivos orales, recibiendo 0,25 mg/kg de esketamina (Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Especificaciones:2 ml: 50 mg Aprobación nacional de fármaco: H20193336) o 0,02 mg/kg de midazolam (marca comercial: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd., Especificaciones: 2 ml: 10 mg, Aprobación nacional de fármaco: H10980025) añadidos a 50 ml de 0,9 % de infusión de cloruro de sodio, bombeada una vez en días alternos tres veces durante 40 minutos. Las infusiones se administrarán en la sala por la mañana y durante cada infusión participará un psiquiatra. La figura 1 representa esquemáticamente el procedimiento de investigación.

Diagrama de flujo de investigación

Todos los participantes ayunaron durante la noche (al menos 8 horas) antes de cada infusión hasta 30 minutos después de la infusión. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se registrarán a intervalos de 10 minutos durante cada infusión. Una vez completada la infusión, se indica a los participantes que descansen en una cama de hospital bajo supervisión médica durante al menos 30 minutos hasta que no sientan molestias mientras se controla nuevamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. También se pedirá a los pacientes que informen cualquier otro posible evento adverso no solo durante la intervención sino también a los 30 minutos, 24 horas después de la infusión y en las fases de seguimiento (días 12, 19 y 33). El investigador decidirá retirar al paciente del estudio si cumple con los siguientes criterios de retirada.

Criterios de retiro:

Los pacientes tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo.

Además, los pacientes fueron excluidos del estudio si respondían "sí" a las siguientes afirmaciones.

Contraindicaciones somáticas, incluidas las siguientes: a. Signos vitales inestables: presión arterial sistólica o diastólica aumentada en un 20 % con respecto al valor inicial, o presión arterial sistólica > 180 mmHg y presión arterial diastólica > 100 mmHg, o frecuencia cardíaca > 110 latidos/min, o frecuencia cardíaca < 40 latidos/min, o respiración > 30 respiraciones/min, o respiración < 10 respiraciones/min; b. Sedación excesiva y falta de respuesta a las órdenes verbales; C. Obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias; d. Saturación de oxígeno en sangre (SpO2) <95% durante más de 5 minutos.

Reacciones adversas intolerables.

Episodio maníaco o síntomas psicóticos graves.

Deterioro de la condición clínica y evaluación de riesgos que indiquen que no es apto para continuar participando en este ensayo (p. ej., tendencias suicidas graves recurrentes a autolesiones), etc.

Se anima a los pacientes que se retiran temprano del tratamiento a continuar programando visitas ambulatorias regulares para completar las evaluaciones de seguridad y eficacia del estudio como si todavía estuvieran tomando el medicamento del estudio. Si un paciente interrumpe el tratamiento con el fármaco del estudio, ingresa inmediatamente en la fase de seguimiento.

El resultado primario es el cambio en la ideación suicida del día 0 al día 6 según lo evaluado por la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) calificada por un médico [24] Ideación e intensidad durante la fase doble ciego. El C-SSRS calificado por médicos cuantifica la ideación y el comportamiento suicidas a través de una entrevista semiestructurada. Los primeros 5 ítems de la escala se refieren a ideación suicida y tienen respuestas binarias sí/no (sí = 1, no = 0): deseo de estar muerto, pensamientos suicidas activos inespecíficos, pensamientos suicidas con métodos, intención suicida e intención suicida con plan. Los siguientes 5 ítems abordan la intensidad de la ideación suicida: frecuencia, duración, controlabilidad y elementos disuasorios de la ideación, y razones para la ideación, y cada ítem tiene una escala de 0 (ideación suicida negada) a 5 (ideación suicida con un plan, es decir, ideación suicida grave). a 5 (ideación suicida planificada, es decir, ideación suicida grave), con un rango de puntuación total de 0 a 25. La evaluación C-SSRS se realizará al inicio del estudio (día 0, recuerdo de la semana pasada), luego 24 horas después de cada infusión (días 2, 4 y 6, modificados a partir del recuerdo de las últimas 24 horas), y luego nuevamente 1, 2 y 4 semanas después de la infusión final (días 12, 19 y 33, según el recuerdo de la semana anterior).

Los resultados secundarios clave incluyen cambios en los síntomas depresivos evaluados mediante la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Osberg (MADRS) [25] calificada por médicos desde el día 0 al día 6 y administrada en los mismos momentos y períodos de recuerdo que la C-SSRS.

El MADRS se utilizará para medir los síntomas depresivos porque es más sensible en adultos a los cambios agudos relacionados con la ketamina (p. ej., horas o menos) que el HAMD. La Escala de calificación de depresión infantil revisada (CDRS-R), una herramienta pediátrica ampliamente utilizada en ensayos de depresión pediátrica, no se utiliza porque la escala se basa en la HAMD y evalúa un contenido similar al de la HAMD. Una gran parte de los ítems de la CDRS-R se relacionan con el rendimiento escolar y la socialización con amigos, que son medidas difíciles de adaptar a los adolescentes hospitalizados.

Otros resultados secundarios de eficacia incluyen la respuesta clínica y la remisión en cada momento hasta el final del seguimiento de 4 semanas (día 33). La respuesta antisuicida se define como una mejora ≥50 % en la puntuación de ideación C-SSRS en comparación con el valor inicial y la remisión se definió como una puntuación de ideación C-SSRS = 0). La respuesta antidepresiva se define como una mejora de ≥50% de reducción en la puntuación total MADRS en comparación con el valor inicial y la remisión se definió como una puntuación total MADRS ≤ 12.

El cambio en la ideación suicida autoinformada del día 0 al día 6 es otro resultado secundario de eficacia. Utilizaremos los primeros cinco ítems del SSI (SSI-5) [26], que miden la esperanza de vivir, la esperanza de morir, las razones para vivir o morir, el deseo de intentar suicidarse activamente y los pensamientos suicidas pasivos. Esta escala será autoevaluada por el paciente durante el transcurso del estudio. Los síntomas de ansiedad se evaluarán mediante los ítems 10 y 11 de los 17 del Inventario de Depresión de Hamilton (HAMD-17) [27].

El evaluador realizó un ejercicio de confiabilidad entre evaluadores para todas las escalas anteriores (excepto las escalas de autoevaluación del paciente) y encontró un coeficiente de correlación intraclase > 0,9.

Los eventos adversos generales se registrarán mediante la Evaluación Sistemática de Eventos Emergentes del Tratamiento (SATEE) [28]. Otras evaluaciones de seguridad incluyen: (1) cinco ítems de la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica (BPRS-5, alucinaciones, grandiosidad, suspicacia, contenido de pensamiento inusual, desorganización conceptual); (2) el primer ítem (estado de ánimo elevado) de la Young Mania Rating Scale (YMRS) [29]; (3) La Escala de síntomas disociativos administrada por un médico (CADSS) [30] se medirá al inicio del estudio, luego a los 30 minutos y 24 horas después de cada infusión (días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12) y nuevamente a los días 12, 19 y 33. Todas estas medidas de seguridad se evaluarán cubriendo el periodo transcurrido desde la evaluación anterior. El comportamiento suicida se evaluará mediante el Comportamiento C-SSRS.

La función cognitiva se evaluó utilizando la batería cognitiva de consenso MATRICS (MCCB) [31], administrada al inicio del estudio, los días 6 y 12. Se seleccionaron cuatro dimensiones de la MCCB, incluida la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo, el aprendizaje visual y el aprendizaje verbal. La velocidad de procesamiento se midió mediante una Evaluación breve de la cognición en la esquizofrenia (BACS), la prueba Trail Making A y la prueba de fluidez de categoría. La memoria de trabajo se evaluó mediante las subpruebas Spatial Span de la Wechsler Memory Scale-III. El aprendizaje visual y el aprendizaje verbal se evaluaron mediante la Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins Revisada y la Prueba de Memoria Visuoespacial Breve Revisada, respectivamente. Existen dos versiones de prueba, la versión A y B, en aprendizaje visual y aprendizaje verbal, que tenían diferentes temas pero igual dificultad. Para reducir el posible efecto de aprendizaje en los sujetos, utilizamos la versión A al inicio y el día 12, y la versión B el día 6. La puntuación de cada dimensión en MCCB se estandarizó a una puntuación T con una media de 50 y una desviación estándar de 10, donde una puntuación más alta indica una mejor cognición.

Durante la fase de seguimiento, la probable dependencia del fármaco del estudio se evaluará con la escala de dependencia de gravedad (SDS) [32]. Un ítem: "¿Desearías poder parar?" está excluido del presente estudio porque el fármaco del estudio se suspenderá durante la fase de seguimiento. Por tanto, sólo se evaluarán cuatro ítems. Cada ítem se califica de 0 a 3. Se elegirá un punto de corte de 2/3 para identificar la probable dependencia de ketamina. Además, se utilizará la escala analógica visual (EVA [33], rango 0 a 10) para medir los aspectos del anhelo por el fármaco del estudio. La SDS y VAS se evaluarán los días 12, 19 y 33, cubriendo el período transcurrido desde la evaluación anterior.

Se recolectarán muestras de sangre periférica al inicio del estudio, los días 6 y 12 y se procesarán en plasma, que se utilizará para probar BDNF, factores inflamatorios, metabolitos de quinurenina, proteómica, metabolómica y otros indicadores biológicos. También se recolectará sangre completa en tubos Tempus para el aislamiento directo de ARN.

Se realizarán exploraciones de imágenes por resonancia magnética (MRI) al inicio del estudio, los días 6 y 12. A todos los participantes se les escanearán datos de resonancia magnética estructural y funcional en un sistema de resonancia magnética de 3.0 Tesla (Achieva X-series, Philips Medical Systems, Best, Países Bajos). Se utilizarán almohadillas de espuma y auriculares para minimizar el movimiento de la cabeza y el ruido del escáner. Las imágenes ponderadas en T1 de alta resolución se recopilarán con una secuencia sagital de eco de campo turbo 3D ponderado en T1 (T1W 3D TFE) (campo de visión 256 × 256 mm2; tiempo de repetición 8,2 ms; tiempo de eco 3,8 ms; matriz de visión 256 × 256 ; espesor de corte 1 mm).

Durante la fase de seguimiento, se requerirán completar las evaluaciones de eficacia y seguridad antes mencionadas incluso si los participantes reciben solo una o dos infusiones.

Todas las medidas y puntos temporales se muestran en la Fig. 2.

Medidas y puntos de tiempo. Abreviaturas: SCID-5: Entrevista clínica estructurada para DSM-V; C-SSRS: Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia; MADRS: Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg; HAMD-17: Escala de calificación de Hamilton para la depresión de 17 ítems: SSI-5: Los primeros cinco ítems de la Escala de suicidio de Baker: HAMA: Escala de ansiedad de Hamilton [34]; CADSS: Escala de síntomas disociativos administrada por un médico; YMRS: Escala de Calificación de Manía Joven; BPRS: Escala breve de calificación psiquiátrica de síntomas positivos [35]; SDS: Escala de Dependencia de la Gravedad; EVA: Escala Visual Analógica; MCCB: Investigación de medición y tratamiento para mejorar la cognición en la batería cognitiva de consenso de esquizofrenia; GAF: Función de Evaluación Global [36]; PHQ-9: Cuestionario de salud del paciente-9 [37]; BPIC-SS: dolor de vejiga/cistitis intersticial: puntuación de síntomas [38]; SATEE: Evaluación Sistemática de Eventos Emergentes de Tratamiento; NSSI: Lesiones autoinfligidas no suicidas

Todos los resultados demográficos y relacionados con la escala de los participantes se registrarán en el formulario de informe de caso (CRF) y luego se almacenarán en epidata (doble entrada de datos). Para proteger la privacidad del paciente, la información personal como nombres, números de contacto y direcciones que no sean relevantes para el análisis de datos se eliminará del proceso de ingreso de datos. La numeración se utilizará para diferenciar entre pacientes. Además, los CRF originales se almacenan en un lugar seguro y conveniente durante todo el estudio. Los CRF sin procesar y los datos de epidatos solo son accesibles para el líder del proyecto y el investigador principal.

Nuestro estudio no cuenta con la supervisión de un comité de seguimiento de datos, pero el grupo sujeto tiene una persona dedicada a supervisar.

Nuestro estudio se dividirá en dos cohortes de tratamiento, una para adolescentes y otra para adultos, y las dos cohortes se llevarán a cabo de forma independiente, con números de aleatorización separados. El análisis de poder determina el tamaño de la muestra utilizando una estimación metaanalítica del tamaño del efecto = 0,85 para el cambio en la puntuación de ideación suicida calificada por el médico para una dosis única de ketamina versus control. Este tamaño del efecto requiere un tamaño de muestra de 22 participantes por grupo de tratamiento para lograr un poder del 80% con un nivel de significancia bilateral de 0,05. Suponiendo una tasa de abandono del 10% después de la primera infusión, se necesitaba al menos un tamaño de muestra de 25 participantes para cada grupo de tratamiento. Es decir, al menos 50 participantes en la cohorte de adolescentes y 50 participantes en la cohorte de adultos.

Los datos de eficacia se analizarán en función de conjuntos de análisis que incluyan a todos los pacientes aleatorizados que completen una evaluación inicial y del día 2 con el C-SSRS. Los análisis de seguridad se realizarán basándose en un conjunto de análisis de seguridad que incluyó a todos los participantes asignados al azar que recibieron al menos una infusión del fármaco del estudio. Se analizarán estadísticamente de forma independiente dos cohortes de tratamiento (adolescentes y adultos). El análisis se realizará utilizando IBM SPSS Statistics versión 27. El nivel de significancia para todos los análisis estadísticos se establece en 0, 05.

Las características iniciales se compararán en grupos utilizando pruebas t de dos muestras, pruebas de chi-cuadrado o pruebas U de Mann-Whitney.

Se utilizarán modelos lineales mixtos para análisis de eficacia para evaluar los cambios desde el inicio hasta el día 6 en la puntuación de ideación e intensidad C-SSRS, la puntuación MADRS y la puntuación SSI-5, con el tiempo (días 0, 2, 3 y 6), fármaco (esketamina). y midazolam) y las interacciones tiempo por fármaco como factores fijos, y la clase total de antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] o no ISRS), más terapia de aumento, y las respectivas puntuaciones iniciales para los instrumentos como covariables. Las pruebas post hoc de efectos simples corregidas por Bonferroni se utilizarán para examinar las diferencias en los medicamentos sincronizados con interacciones significativas. Los tamaños del efecto (d de Cohen) se calcularán utilizando la diferencia media entre los dos grupos de tratamiento en cada momento. En el criterio de valoración de 6 días, se calcularán modelos mixtos lineales según la intención de tratar (ITT). Se proporcionarán resúmenes post hoc de la proporción de participantes que lograron respuestas clínicas y remisión, y se compararán las diferencias entre grupos en cada momento utilizando dos pruebas de proporción de muestra.

Para investigar la relación entre el efecto antidepresivo y el efecto antisuicida, utilizaremos análisis de correlación para explorar la correlación entre la reducción en la puntuación MADRS y la reducción en la puntuación de ideación o intensidad C-SSRS en cada grupo; El análisis de mediación se utilizará para examinar si el efecto de la intervención sobre los síntomas depresivos generales media el efecto de la intervención sobre la ideación suicida. Los análisis mediados se realizarán utilizando el proceso v3.5 en SPSS. El modelo utilizará el fármaco del estudio como variable independiente, la reducción en la puntuación de ideación o intensidad C-SSRS como variable dependiente y la disminución en las puntuaciones MADRS como mediador.

Se representará la distribución de frecuencia de los eventos adversos emergentes del tratamiento y las conductas suicidas, mientras que las puntuaciones del ítem 1 de CADSS, BPRS-5 y YMRS se compararán entre grupos en cada momento utilizando pruebas univariadas. Las diferencias en las puntuaciones SDS y VAS entre grupos se analizarán mediante pruebas t de dos muestras independientes. La proporción de participantes que cumplen con los criterios de dependencia de drogas del estudio en cada momento se comparará entre grupos mediante una prueba de proporción de dos muestras. Se realizó un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos para examinar las diferencias en cuatro dimensiones de MCCB entre los grupos desde el inicio hasta el final (día 12).

Este manuscrito describe el protocolo de estudio de un ensayo controlado aleatorio, doble ciego, de tres infusiones de esketamina intravenosa en pacientes con TDM con ideación suicida, con el objetivo principal de explorar si el tratamiento con esketamina reduce la ideación suicida así como los síntomas depresivos en esta población.

La ideación suicida en pacientes con TDM es una afección grave y urgente que requiere tratamiento inmediato. Sin embargo, el tratamiento farmacológico agudo del riesgo suicida en el TDM sigue estando relativamente poco estudiado en la práctica clínica. Se ha demostrado en numerosos estudios que los antidepresivos reducen el riesgo general de suicidio, pero su efecto es lento, mientras que algunos estudios han encontrado un mayor riesgo de suicidio dentro del primer mes después del tratamiento con ISRS. En los Estados Unidos, a esta cuestión le sigue la advertencia del recuadro negro de la FDA sobre el uso de ISRS en niños, adolescentes y adultos jóvenes [39]. Además, los pacientes con TDM con ideación suicida son indicativos de TEC [40]. Un estudio ha demostrado que la TEC tiene mejores efectos antisuicidas en pacientes con trastorno monofásico y depresión bipolar en comparación con el tratamiento psicofarmacológico [41]. Sin embargo, el uso de la TEC tiene importantes inconvenientes y la aceptación pública es relativamente baja (10-32%) [42]. La anestesia repetida conlleva el potencial de un riesgo cognitivo grave y puede ser muy angustiosa para quienes tienen deterioro de la memoria después de la TEC [43]. La ketamina parece mostrar un perfil de efectos secundarios cognitivos más favorable que la TEC, y hay evidencia de que la ketamina tiene una eficacia antidepresiva similar y más rápida que la TEC, a pesar de las diferentes fuentes de reclutamiento de pacientes [44]. Se espera que las conclusiones extraídas de nuestro estudio proporcionen una base de evidencia para las opciones de tratamiento para pacientes con depresión suicida concomitante.

En términos de población de estudio, nuestro estudio reclutará no solo adultos, sino también adolescentes. Los ensayos anteriores relacionados con la ketamina se han centrado principalmente en adultos, pero carecen de evidencia de adolescentes. Sólo un ensayo abierto y un ensayo controlado aleatorio informaron la eficacia antidepresiva de la ketamina en adolescentes [45, 46]. Además, dos informes de casos de adolescentes que evaluaron medidas de ideación suicida encontraron que la ketamina tiene efectos antisuicidas rápidos [47, 48]. Estos hallazgos carecen de más estudios controlados aleatorios, doble ciego. Además, un estudio ha informado de un alto nivel de aceptación de las actitudes de los padres hacia el uso de ketamina en los trastornos del estado de ánimo de los adolescentes con ideación suicida [49]. Esto implica la viabilidad de replicar nuestro estudio en adolescentes con ideación suicida.

En cuanto a la modalidad de intervención, elegimos tres dosis de esketamina intravenosa. Aunque los datos del tratamiento del dolor crónico sugieren que la ketamina oral a menudo se puede utilizar de forma segura durante períodos de tiempo más prolongados [50], existen informes limitados de estudios antidepresivos de la esketamina oral, y sólo unos pocos estudios pequeños informan sobre las propiedades antidepresivas de la ketamina oral [51 ,52,53,54]. Las consideraciones de biodisponibilidad son una preocupación importante. La biodisponibilidad de la ketamina oral es variable y baja en comparación con la ketamina intravenosa, y la tasa de absorción de la ketamina oral parece variar considerablemente entre y dentro de los pacientes [55, 56]. Algunos estudios de ketamina oral han demostrado efectos antidepresivos a las pocas horas de su administración, pero la mayoría de los estudios han demostrado dichos efectos sólo después de varias semanas de tratamiento [54]. Además, una revisión sistemática y un metanálisis mostraron que la ketamina intravenosa mostró tasas de respuesta y remisión generales más significativas, así como tasas de abstinencia más bajas debido a eventos adversos, en comparación con la esketamina intranasal [57]. Estudios anteriores mostraron una duración prolongada de la respuesta después de dosis repetidas en comparación con la infusión de dosis única de ketamina [7,8,9]. Los pacientes con TDM con ideación suicida necesitan un alivio rápido de la ideación suicida y, por lo anterior, la dosificación intravenosa repetida parece ser el método de dosificación preferido.

Una dosis de 0,5 mg/kg de ketamina es la dosis más comúnmente utilizada en los ensayos de depresión, y se considera que la esketamina es 2 veces más efectiva que la ketamina racémica como anestésico [58,59,60]. Por lo tanto, seleccionamos 0,25 mg/kg de esketamina para la intervención. Los estudios han demostrado que puede existir una relación dosis-respuesta entre los efectos de la ketamina sobre los síntomas depresivos con TRD. Estudios anteriores encontraron que el uso de 0,5 mg/kg de ketamina era más efectivo que dosis más bajas de ketamina en pacientes adultos con TDM, y aumentar la dosis de 0,5 a 0,75 mg/kg puede ser efectivo en algunos pacientes [61, 62]. Dosis más altas de ketamina pueden provocar efectos secundarios agudos más pronunciados [60]. Además, la ketamina es una droga adictiva y no está claro si su uso como tratamiento para la depresión puede conducir a mayores tasas de abuso. La toxicidad de la vejiga es otro efecto secundario potencialmente preocupante que puede resultar de la exposición crónica a la ketamina [63]. En el futuro, no sólo se necesitan más ensayos controlados con dosis más flexibles, sino también una exploración en profundidad del mecanismo de acción de la ketamina.

Se espera que los resultados de este ensayo controlado aleatorio tengan un impacto potencialmente importante en el tratamiento de pacientes con TDM con ideación suicida. Nuestros datos pueden respaldar el uso de infusiones repetidas de esketamina, que podrían satisfacer la necesidad urgente de un alivio rápido de la ideación suicida y de los síntomas depresivos en esta población. Comenzaremos el reclutamiento formal el 1 de enero de 2021 y el reclutamiento continuará hasta el 31 de diciembre de 2023.

No aplica.

Trastorno depresivo mayor

ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

N-metil-D-aspartato

Administración de Alimentos y Medicamentos

depresión refractaria

terapia electroconvulsiva

el formulario de informe de caso

el Departamento de Educación e Información del Hospital

estimulación magnética transcraneal repetitiva

Saturación de oxígeno en sangre.

Breve evaluación de la cognición en la esquizofrenia

Imagen de resonancia magnética

inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

Intención de tratar

Entrevista clínica estructurada para DSM-V

Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia

Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg

Escala de calificación de Hamilton de 17 ítems para la depresión

Los primeros cinco ítems de la escala de suicidio de Baker

Escala de ansiedad de Hamilton

Escala de síntomas disociativos administrada por un médico

Escala de calificación de manía joven

Síntomas positivos de la Escala de Calificación Psiquiátrica Breve

Escala de dependencia de gravedad

Escala analógica visual

Investigación de medición y tratamiento para mejorar la cognición en la batería cognitiva de consenso de esquizofrenia

Función de evaluación global

Cuestionario de salud del paciente-9

Dolor de vejiga/cistitis intersticial: puntuación de síntomas

Evaluación sistemática de eventos emergentes del tratamiento

Lesiones autoinfligidas no suicidas

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Los autores desean agradecer a los participantes en este estudio y a los asistentes de investigación por su arduo trabajo y su significativa contribución.

El proyecto está financiado por el Laboratorio Municipal de Transformación Clínica de Enfermedades Psiquiátricas de Guangzhou (No: 201805010009), la Fundación de Investigación Básica y Aplicada de Guangdong (número de subvención 2019A1515011366), el Proyecto del Plan de Ciencia y Tecnología de la provincia de Guangdong (número de subvención 2019B030316001). El financiador ha revisado por pares el protocolo del estudio. Todos los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio ni en la recopilación, análisis e interpretación de los datos ni en la redacción del manuscrito.

Centro de Investigación de Tecnología de Ingeniería de Guangdong para la Medicina Traslacional de los Trastornos de los Metales, Guangzhou, China

Haiyan Liu, Xiaofeng Lan, Chengyu Wang, Weicheng Li, Yanxiang Ye, Zhibo Hu, Yuping Ning y Yanling Zhou

El Hospital Cerebral Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou (Hospital Guangzhou Huiai), Guangzhou, China

Haiyan Liu, Xiaofeng Lan, Chengyu Wang, Fan Zhang, Ling Fu, Weicheng Li, Yanxiang Ye, Zhibo Hu, Ziyuan Chao, Yuping Ning y Yanling Zhou

La Primera Escuela de Medicina Clínica, Universidad Médica del Sur, Guangzhou, China

Fan Zhang, Ling Fu, Weicheng Li y Yuping Ning

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HYL participó en la discusión del protocolo de diseño y contribuyó a escribir el manuscrito; YLZ e YPN diseñaron este estudio y también brindaron apoyo financiero. CYW, XFL, WCL contribuyeron a la mejora del formulario de informe de caso y se realizó una revisión crítica de la versión manuscrita. FZ, YXY y ZBH revisaron críticamente las versiones del manuscrito. ZYC fue responsable del diseño de los anuncios de contratación para el estudio y revisó críticamente las versiones del manuscrito. Todos los autores aprovaron el manuscrito final.

Correspondencia a Yuping Ning o Yanling Zhou.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Cerebral Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou (Número de ética: 2020 [057]). Todos los sujetos y sus tutores legales deben dar su consentimiento informado completo a este proyecto y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito antes de inscribirse en este estudio.

No aplica.

Todos los autores declaran no tener conflictos de intereses reales o potenciales.

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Reimpresiones y permisos

Liu, H., Lan, X., Wang, C. et al. La eficacia y seguridad de la esketamina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor con ideación suicida: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio. BMC Psiquiatría 22, 744 (2022). https://doi.org/10.1186/s12888-022-04388-y

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Recibido: 23 de septiembre de 2022

Aceptado: 11 de noviembre de 2022

Publicado: 30 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12888-022-04388-y

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