Manía | Grupo Co., Ltd del sensor de Hubei Hall

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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Los estudios de neuroimagen transversales muestran que el trastorno bipolar se asocia con anomalías estructurales del cerebro, observadas predominantemente en la corteza prefrontal y temporal, la circunvolución del cíngulo y las regiones subcorticales. Sin embargo, se necesitan estudios longitudinales para dilucidar si estas anomalías presagian la aparición de la enfermedad o son consecuencias de procesos patológicos, y para identificar posibles factores contribuyentes. Aquí, revisamos y resumimos narrativamente los estudios de imágenes por resonancia magnética estructural longitudinal que relacionan los resultados de las imágenes con los episodios maníacos. En primer lugar, llegamos a la conclusión de que los estudios longitudinales de imágenes cerebrales sugieren una asociación del trastorno bipolar con cambios cerebrales aberrantes, que incluyen tanto disminuciones desviadas como aumentos en las medidas morfométricas. En segundo lugar, llegamos a la conclusión de que los episodios maníacos se han relacionado con una aceleración del volumen cortical y una disminución del grosor, y los hallazgos más consistentes se producen en las áreas prefrontales del cerebro. Es importante destacar que la evidencia también sugiere que, a diferencia de los controles sanos, que en general muestran un deterioro cortical relacionado con la edad, las métricas cerebrales permanecen estables o aumentan durante los períodos eutímicos en pacientes con trastorno bipolar, lo que potencialmente refleja mecanismos estructurales de recuperación. Los hallazgos resaltan la importancia de prevenir los episodios maníacos. Además, proponemos un modelo de trayectorias corticales prefrontales en relación con la aparición de episodios maníacos. Finalmente, analizamos los posibles mecanismos en juego, las limitaciones restantes y las direcciones futuras.

Las causas de estos hallazgos siguen siendo desconocidas y la cuestión de si las aberraciones cerebrales observadas presagian la aparición de la enfermedad o son consecuencias de procesos patológicos no se puede resolver debido a las limitaciones inherentes de los diseños de estudios transversales. Algunas observaciones sugieren que las anomalías cerebrales podrían estar relacionadas con un empeoramiento a lo largo del curso de la enfermedad y una disminución del funcionamiento general, al menos en algunos pacientes con trastorno bipolar [9,10,11,12,13]. Este deterioro progresivo de la enfermedad, junto con los cambios neuroanatómicos hipotéticos a lo largo del tiempo, se ha denominado "neuroprogresión" [13] y también se ha descrito en el trastorno bipolar [12,13,14]. Sin embargo, todavía se discute si el trastorno bipolar implica tal neuroprogresión [15], principalmente porque los estudios longitudinales que investigan los cambios cerebrales a lo largo del tiempo son escasos.

Sin embargo, recientemente se han realizado algunos estudios longitudinales de morfología cerebral que permiten sacar conclusiones sobre posibles cambios cerebrales en el trastorno bipolar. De hecho, estos indican que se producen cambios cerebrales aberrantes. Estudios unicéntricos [16,17,18,19,20], estudios multicéntricos [21] y revisiones recientes [13, 14, 22] han observado cambios estructurales principalmente en las cortezas prefrontal y temporal. Sin embargo, cabe destacar que el mayor estudio de imágenes longitudinales sobre el trastorno bipolar hasta la fecha (un esfuerzo multicéntrico realizado por el grupo de trabajo sobre trastorno bipolar ENIGMA) no encontró una disminución en las medidas corticales con el tiempo, sino un adelgazamiento más lento de medidas corticales específicas en algunos cerebros. áreas que los controles [21]. Sin embargo, los pacientes con trastorno bipolar mostraron un agrandamiento acelerado de los ventrículos en comparación con los controles sanos [21]. Si bien las causas de los cambios cerebrales anormales siguen sin determinarse, se ha planteado la hipótesis de que el uso de medicamentos [23, 24], los factores genéticos [17] y la aparición de episodios del estado de ánimo [16,17,18,19,20,21] son probables factores contribuyentes. .

No sólo la aparición de episodios maníacos es el sello distintivo del trastorno bipolar, sino que el número de episodios maníacos también se ha asociado con un empeoramiento de la gravedad de la enfermedad con el tiempo [9,10,11,12,13]. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión narrativa fue avanzar en nuestra comprensión de las consecuencias que los episodios maníacos podrían tener en las estructuras neuroanatómicas. Revisamos y resumimos estudios longitudinales de imágenes por resonancia magnética estructural que relacionan los resultados de las imágenes con los episodios maníacos. Primero proporcionamos una breve descripción de los estudios longitudinales de casos y controles en el trastorno bipolar, luego analizamos los factores que podrían contribuir a los cambios estructurales del cerebro y, posteriormente, proporcionamos un resumen más detallado de los estudios que informan cambios estructurales relacionados con la manía. Con base en los estudios revisados, finalmente proponemos un modelo que describe la patogénesis de la manía. Finalmente, discutimos limitaciones y sugerencias para futuras investigaciones.

Desde 2011 y hasta el 10 de diciembre de 2022, realizamos búsquedas periódicas en PubMed (NLM) utilizando las siguientes palabras clave: longitudinal, resonancia magnética, estructural, neuroimagen, resonancia magnética, manía, episodios maníacos, episodios del estado de ánimo, trastorno bipolar, morfología cerebral, cambios cerebrales, espesor cortical, volumen cortical, área de superficie cortical, volumen subcortical, materia gris. Dos de los autores (CA y LK) comprobaron la relevancia de todos los resultados. No se calificó el riesgo de sesgo ni la calidad de la evidencia porque se trataba de una revisión narrativa. No se realizaron análisis estadísticos. Consideramos sólo estudios originales en inglés y seleccionamos 36 estudios relevantes para los cambios estructurales del cerebro en el trastorno bipolar. La Tabla 1 enumera los 7 estudios sobre cambios cerebrales estructurales longitudinales en relación con la manía, que fue el foco principal de esta revisión.

Los estudios del trastorno bipolar han utilizado varias medidas morfométricas del cerebro. Los más comunes son los volúmenes subcorticales y corticales. El volumen cortical es una función del área de la superficie cortical y del grosor cortical, que son dos medidas genética y fenotípicamente distintas [25, 26]. Estos pueden evaluarse por separado utilizando medidas basadas en la superficie (proporcionadas, por ejemplo, por FreeSurfer [27,28,29,30]) para obtener información anatómica más detallada. El área de superficie cortical está determinada en gran medida por el número de columnas corticales. El espesor cortical está relacionado con el tamaño, número y densidad de las células y dendritas en una columna cortical [31]. Por lo tanto, el espesor cortical sirve como un marcador indirecto de la integridad de la corteza cerebral [1,2,3,4, 17, 31]. Aquí, consideramos estudios que midieron volúmenes de estructuras corticales y subcorticales, así como la densidad, el grosor y el área de superficie de estructuras corticales derivadas de morfometría basada en tensores/vóxeles o métodos basados en superficies.

Aunque son limitados en número, los estudios que utilizan un diseño longitudinal de casos y controles para evaluar los cambios cerebrales a lo largo del curso del trastorno bipolar sugieren que con el tiempo se producen cambios cerebrales estructurales notables en el trastorno bipolar. Varios estudios informan cambios anormales en las cortezas prefrontal y temporal, así como en las estructuras subcorticales, en particular la amígdala [13, 14, 16,17,18,19, 21, 22]. Por ejemplo, en un estudio de seguimiento de 6 años que utilizó análisis de vértices [17], los pacientes con trastorno bipolar mostraron un aumento del grosor cortical en las áreas visuales/somatosensoriales del cerebro, mientras que los controles sanos mostraron un adelgazamiento esperado relacionado con la edad. Se observaron diferencias en la corteza occipital medial bilateral (incluidas la corteza pericalcarina y cuneus), el surco central bilateral, la corteza cingulada posterior y la ínsula anterior izquierda. Sin embargo, los pacientes bipolares mostraron un adelgazamiento cortical más rápido que los controles en la corteza temporal media.

Más recientemente, un gran estudio multicéntrico EMIGMA, que incluyó a 307 pacientes con trastorno bipolar y 925 controles de 14 sitios internacionales, investigó las tasas de cambio anual de los volúmenes subcorticales, el espesor cortical regional y el área de superficie [21]. Las tasas de cambio de grosor de la circunvolución fusiforme derecha y las regiones parahipocampales derechas difirieron significativamente entre pacientes bipolares y controles: el grosor disminuyó con el tiempo en los controles sanos, mientras que los pacientes mostraron menos o ninguna disminución. No se observaron diferencias significativas en el área de superficie o los volúmenes subcorticales. El hallazgo más significativo y sólido del estudio fue un agrandamiento ventricular más rápido en pacientes bipolares que en controles. Curiosamente, las tasas de cambio ventricular se correlacionaron negativamente con las tasas de cambio de volumen subcortical, lo que indica que los pacientes bipolares con mayor agrandamiento del ventrículo también tuvieron una mayor disminución subcortical con el tiempo. Si bien las poblaciones de estudio diferían entre los centros individuales (por ejemplo, el tamaño de la muestra varió, algunas eran poblaciones de ensayos médicos, algunos pacientes fueron seguidos después de su primer episodio maníaco), este estudio multicéntrico cubrió una amplia gama de períodos de seguimiento y de un solo sitio. Los análisis de salida validaron que los resultados informados eran sólidos. Este es el estudio longitudinal de imágenes cerebrales más grande realizado hasta ahora en el trastorno bipolar y, por lo tanto, el más relevante para la presente revisión.

En resumen, los estudios longitudinales de imágenes cerebrales sugieren que el trastorno bipolar en general está asociado con cambios cerebrales desviados. Sin embargo, se han informado tanto disminuciones como aumentos aberrantes en las medidas morfométricas y no está claro si el trastorno bipolar per se afecta negativamente al cerebro.

Los mecanismos que subyacen a los cambios cerebrales observados en el trastorno bipolar aún no se han dilucidado. A continuación describimos algunos de los factores más relevantes que se han sugerido como importantes.

Los tratamientos farmacológicos del trastorno bipolar tienen diversos efectos sobre la estructura del cerebro [32]. Al litio, el estabilizador del estado de ánimo prototípico, se le han atribuido propiedades neurotróficas y neuroprotectoras [24, 33,34,35,36]. El uso de litio se ha asociado con un mayor grosor de la corteza occipital prefrontal y medial [17, 37, 38]. Sin embargo, estos efectos deben interpretarse con cautela, ya que el litio en sí tiene un efecto sobre la señal de RM que puede afectar los resultados medidos [39]. Muchos pacientes con trastorno bipolar son tratados con fármacos antipsicóticos durante los episodios maníacos agudos, y algunos pacientes continúan con la medicación antipsicótica durante la fase de mantenimiento [40]. La disminución de la materia gris se ha asociado con el uso de fármacos antipsicóticos [41], incluidos los fármacos más nuevos de segunda generación, aunque en menor grado [42]. Sin embargo, los hallazgos son contradictorios con algunas revisiones [43, 44] que sugieren que el efecto exacto de la medicación antipsicótica sobre los volúmenes de materia gris aún no está claro. Estas inconsistencias se deben en parte a que los resultados se derivan de estudios transversales, que no permiten sacar conclusiones sobre los cambios cerebrales a lo largo del tiempo [45].

El trastorno bipolar es un trastorno altamente hereditario. Curiosamente, los estudios transversales han encontrado diferencias estructurales similares a las del trastorno bipolar en familiares no afectados y pacientes con trastorno bipolar [46,47,48,49]. Además, una mayor responsabilidad poligénica para el trastorno bipolar y la esquizofrenia, según lo indexado por puntuaciones de riesgo poligénico, se ha asociado con una corteza prefrontal ventromedial más delgada [50]. Con respecto a variantes genéticas específicas, una revisión sistemática reciente de los hallazgos de neuroimagen genética de estudios transversales concluyó que el hallazgo más consistente es la influencia del polimorfismo CACNA1C rs1006737 en el espesor cortical [51], aunque la mayoría de los estudios aún no se han replicado.

Un estudio longitudinal encontró una correlación positiva entre el riesgo poligénico de trastorno bipolar y el grosor de la corteza occipital medial y el surco central [17]. Esto puede indicar que los factores genéticos modulan el riesgo de cambios cerebrales relacionados con el trastorno a lo largo del tiempo. Sin embargo, un estudio longitudinal con gemelos informó que la propensión al trastorno bipolar no se asociaba con cambios estructurales del cerebro a lo largo del tiempo [52], mientras que una revisión narrativa más reciente sugiere que los cambios hereditarios se limitan principalmente a la sustancia blanca [53]. En conjunto, los estudios longitudinales de genética por imágenes en el trastorno bipolar son escasos y muestran resultados mixtos. Algunos hallazgos sugieren contribuciones genéticas a la estructura de la materia gris del cerebro y posiblemente una modulación genética de los cambios longitudinales.

Las condiciones médicas comórbidas, como los trastornos por uso de sustancias, las enfermedades cardiovasculares o la obesidad, pueden confundir los efectos observados de los episodios maníacos en los cambios cerebrales. La prevalencia del consumo de sustancias a lo largo de la vida, que se sabe que está asociada con anomalías cerebrales [54] y cambios cerebrales longitudinales [55, 56], es alta en el trastorno bipolar, especialmente durante los episodios maníacos. El abuso de sustancias también puede desencadenar episodios maníacos y afectar los resultados y las tasas de recurrencia [57, 58]. El riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos (p. ej., accidente cerebrovascular) que pueden afectar negativamente a la estructura cerebral [59,60,61] es mayor en el trastorno bipolar que en la población general, también en edades más jóvenes [62]. Además, los pacientes con trastorno bipolar tienen un mayor riesgo de tener sobrepeso u obesidad y un riesgo elevado de síndrome metabólico [63, 64]. De hecho, estudios recientes sugieren que la obesidad comórbida podría explicar por qué las alteraciones neuroestructurales son más pronunciadas en algunos individuos con trastorno bipolar [65]. La obesidad también es un factor de riesgo de envejecimiento cerebral acelerado en pacientes con un primer episodio de psicosis [66].

Diferenciar entre trastorno bipolar y esquizofrenia a veces plantea desafíos. Aunque estas afecciones son mutuamente excluyentes según los sistemas de diagnóstico, los pacientes pueden, de hecho, tener antecedentes de ambos trastornos durante su vida. Los síntomas psicóticos observados en la esquizofrenia también se observan con mayor frecuencia durante los episodios maníacos y, de acuerdo con la superposición de síntomas [67], el trastorno bipolar y la esquizofrenia comparten alrededor de la mitad de su responsabilidad genética [68, 69]. Se sabe que la esquizofrenia está asociada con una pérdida progresiva de materia gris confinada a las regiones corticales frontotemporales [70]. Un mayor desafío diagnóstico presenta la disociación entre el trastorno bipolar (con síntomas psicóticos) y el trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (que presenta episodios maníacos) [71]. Un estudio reciente tuvo como objetivo discriminar entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar psicótico aplicando un enfoque de imágenes cerebrales multimodal y revelando la actividad de la red de prominencia como discriminativa a lo largo del espectro de la psicosis [72]. Al comparar el volumen de materia gris entre estos tres trastornos, el trastorno esquizoafectivo mostró, por un lado, reducciones de materia gris similares pero menos extensas que la esquizofrenia, pero, por otro lado, más reducciones de materia gris en comparación con el trastorno bipolar [73].

Éstas son sólo para nombrar algunas condiciones comórbidas que es importante considerar al investigar los cambios cerebrales longitudinales en el trastorno bipolar.

Una revisión sistemática y un metanálisis recientes encontraron un envejecimiento cerebral acelerado en el trastorno bipolar que era más pronunciado en pacientes mayores, lo que sugiere la posibilidad de un efecto acumulativo de la carga de enfermedad [74]. Esto también puede explicar la asociación clínica entre el trastorno bipolar y la variante conductual de la demencia frontotemporal [75, 76], así como el efecto protector sugerido del litio contra la demencia [77]. Una investigación reciente sobre la neurobiología subyacente a los cambios cerebrales relacionados con la edad sugiere que el adelgazamiento cortical está asociado con la expresión interregional de genes específicos de las células piramidales CA1, los astrocitos y la microglia durante el desarrollo y el envejecimiento [78]. En línea con esto, un estudio de 1547 pacientes con trastorno bipolar mostró que el adelgazamiento cortical está asociado con el perfil de expresión genética de las células piramidales CA1 y la microglía, y con genes implicados en la guía de los axones durante el desarrollo neurológico, la actividad sináptica y la neuroplasticidad [79].

Si bien los episodios depresivos [19] también pueden afectar la estructura cerebral, varias líneas de evidencia sugieren que los episodios maníacos son perjudiciales para la integridad de la estructura cortical. Los mecanismos subyacentes a la pérdida patológica de materia gris pueden incluir aumento de la neurodegeneración, susceptibilidad neurotóxica, apoptosis neuronal y neuroplasticidad alterada causada por procesos neuroinflamatorios y/o estrés oxidativo durante los episodios del estado de ánimo [14, 16, 80]. La manía se ha relacionado con cambios bioquímicos que pueden tener efectos adversos sobre la estructura y función del cerebro [81]. Por ejemplo, se ha sugerido que la elevación del cortisol y la hormona adrenocorticotrófica inducida por el estrés desempeña un papel durante los episodios maníacos [82]. Un estudio encontró niveles más altos de cadena ligera de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo, indicativos de daño axonal, en el trastorno bipolar en comparación con controles sanos [83], y un estudio longitudinal reciente mostró concentraciones aumentadas de un marcador de estrés oxidativo en el líquido cefalorraquídeo después de la manía [84]. Con respecto a la neuroinflamación, se encontraron concentraciones más altas de interleucina 8 [85] e interleucina-1ß [86] en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con trastorno bipolar en comparación con los controles. Los episodios maníacos también se han asociado con la activación inmunológica de la microglia [87], con la liberación perisináptica de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1ß, la interleucina-2 y el factor de necrosis tumoral [11, 88]. La plasticidad sináptica anormal que implica una secreción alterada de factores neurotróficos podría estar en juego durante la manía, ya que un estudio reciente encontró niveles más bajos de secretogranina II, un compuesto neuroprotector que refleja la secreción de neurotrofinas, en pacientes con trastorno bipolar tipo 1 (pero no tipo 2) en comparación con con controles [89].

Los primeros estudios transversales sugirieron que el número de episodios maníacos se correlacionaba negativamente con el volumen de materia gris en la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC) [90] y la corteza frontal inferior [91]. Sin embargo, no fue posible determinar si estas correlaciones reflejan relaciones temporales entre cambios cerebrales y episodios maníacos, o si las anomalías de los rasgos premórbidos aumentaron el riesgo de episodios maníacos. Los estudios longitudinales pueden abordar esta cuestión. A continuación resumimos los hallazgos de estudios longitudinales que relacionaron los resultados de las imágenes estructurales del cerebro con los episodios maníacos. En la Tabla 1 presentamos las características de los estudios discutidos.

En 2007, Moorhead y colaboradores [18] realizaron los primeros estudios estructurales longitudinales de imágenes cerebrales en el trastorno bipolar tipo 1 utilizando morfometría basada en vóxeles para medir la densidad de la materia gris. Este estudio de seguimiento de 4 años de 20 pacientes informó que el número de episodios maníacos/hipomanicos se correlacionaba con la pérdida de materia gris. Aunque el estudio fue pequeño y limitó la investigación a la corteza temporal donde se habían observado diferencias entre casos y controles, fue el primer indicio de que los episodios maníacos pueden estar relacionados con cambios en la materia gris.

Una década más tarde, Abé y sus colegas examinaron a 13 pacientes con trastorno bipolar I que habían experimentado episodios maníacos durante un tiempo medio de seguimiento de seis años junto con 18 pacientes que no los habían experimentado [16]. El estudio utilizó un enfoque de región de interés e investigó el volumen, el grosor y el área de superficie cortical. Los pacientes que habían experimentado episodios maníacos mostraron una disminución de volumen más rápida en la dlPFC (que comprende la corteza frontal superior, la frontal media caudal y la corteza frontal media rostral) y la corteza frontal inferior (incluidas la pars opercularis, la pars triangularis y la pars orbitalis). Curiosamente, los pacientes que no experimentaron episodios maníacos no mostraron cambios de volumen, pero sí se indicaron aumentos en el grosor y disminuciones en el área de superficie. Los cambios relacionados con la manía en el volumen de dlPFC fueron impulsados por cambios en el volumen de la corteza frontal media rostral. Los análisis de sensibilidad mostraron que los resultados se mantuvieron cuando se excluyeron los pacientes con más de un episodio maníaco, lo que sugiere que incluso un solo episodio maníaco puede afectar negativamente el volumen cortical. Sin embargo, no se incluyeron controles sanos en este estudio, lo que impidió sacar conclusiones sobre cómo los cambios se relacionaban con el envejecimiento normal.

En 2020, el estudio de Abé y compañeros de trabajo [16] se amplió para incluir tanto al bipolar tipo 1 (incluidos algunos pacientes del estudio anterior), al bipolar tipo 2 y a controles sanos [17]. Este estudio utilizó un proceso de procesamiento de imágenes longitudinal validado y análisis de datos más avanzados, por ejemplo, modelado lineal de efectos mixtos, así como un análisis anatómico de vértices más detallado. Después de un período de seguimiento de 6 años, se observaron efectos similares de los episodios maníacos, hipomaníacos y/o mixtos sobre el espesor cortical en la corteza frontal inferior izquierda. El estudio también indicó que los cambios relacionados con la manía reflejaban un declive acelerado en comparación con los controles. Los hallazgos se mantuvieron cuando se excluyeron los pacientes previamente investigados [16], y se obtuvieron resultados similares después de ajustar por episodios depresivos entre puntos temporales. Finalmente, las tasas de cambio en la corteza frontal inferior se correlacionaron positivamente con las tasas de cambio en la corteza temporal media, lo que indica una posible disminución relacionada con la manía en otras áreas del cerebro.

En 2022 se publicó el mayor estudio de neuroimagen longitudinal en trastorno bipolar hasta la fecha [21]. Este estudio multicéntrico internacional, realizado dentro del consorcio ENIGMA, investigó las tasas de cambio anuales de 11 regiones subcorticales y 64 regiones cerebrales corticales que cubren todo el cerebro. Se cuantificaron los cambios en el volumen subcortical, así como el grosor cortical y el área de superficie. El estudio encontró correlaciones negativas entre el número de episodios maníacos entre los puntos temporales de las imágenes y el cambio del grosor cortical en el polo frontal y la circunvolución lingual de la corteza occipital medial. Al considerar el número de todos los episodios maníacos, hipomaníacos y/o de estado de ánimo mixto, se observaron correlaciones negativas con la corteza occipital medial y de manera generalizada sobre la corteza frontal, incluida la dlPFC y la corteza frontal inferior, y la corteza cingulada anterior (Fig. 1). . Los resultados se mantuvieron después de ajustar el número de episodios depresivos entre puntos temporales, después de excluir la cohorte informada previamente por Abé y colegas [17], así como después de excluir las cohortes del primer episodio de manía. Análisis adicionales sugirieron que los episodios maníacos más frecuentes se asociaban con un adelgazamiento cortical más rápido, y que los pacientes sin episodios maníacos no mostraron cambios o aumentaron el grosor cortical según la región del cerebro.

Figura obtenida de Abé et al. [21] que muestra ubicaciones anatómicas de regiones del cerebro en las que se observaron correlaciones negativas entre las tasas de cambio de espesor y el número de episodios (hipo)maníacos entre puntos temporales de imágenes en el estudio ENIGMA-BD [21]. Las áreas del cerebro identificadas en el estudio ENIGMA-BD cubren en gran medida regiones identificadas en esta revisión (consulte la Tabla 1 para obtener más detalles).

Dado que la mayoría de los estudios revisados anteriormente incluyeron pacientes que habían tenido trastorno bipolar durante muchos años, habían recibido tratamiento y, en ocasiones, experimentaron varios episodios maníacos en la primera exploración. Para separar los efectos de los episodios afectivos per se de los de la duración de la enfermedad y la medicación, es valioso investigar a los pacientes en las proximidades del inicio de su primer episodio maníaco. En 2007, Gogtay y sus colegas realizaron un estudio de imágenes longitudinal antes y después de la aparición del trastorno bipolar pediátrico [92]. Los autores sugirieron que, después de la aparición del trastorno bipolar I, es decir, después del primer episodio maníaco, los niños pueden mostrar disminuciones más rápidas de materia gris bilateralmente en la corteza cingulada anterior (y subgenual) que aquellos que no desarrollaron trastorno bipolar tipo 1. Tenga en cuenta que las muestras investigadas fueron pequeñas (n = 8–9 por grupo) y los resultados solo fueron sugestivos y no estadísticamente significativos en las comparaciones directas de grupos. Además, los niños tenían "deterioros multidimensionales", es decir, presentaban un cuadro clínico heterogéneo que incluía desregulación emocional, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastornos del desarrollo y psicosis. Más recientemente, van Rheenen et al. reveló que el primer episodio de manía en adolescentes y adultos jóvenes (de 15 a 25 años) no afectó el espesor cortical ni la girificación, pero se encontró un aumento del área de superficie en las cortezas prefrontal inferior y media y occipitoparietal [93].

Una revisión reciente sobre los cambios longitudinales en la materia gris después de la primera manía en el trastorno bipolar tipo 1 incluyó 15 estudios (no se incluyó el estudio de Gogtay et al.) y concluyó que el hallazgo más replicado fue una disminución en el volumen cortical cingulado anterior después de la primera manía. [22]. Aunque las conclusiones sobre la especificidad regional pueden ser difíciles dada la inconsistencia de los hallazgos y la metodología aplicada en los estudios individuales, este informe sugiere cambios en la estructura del cerebro prefrontal después del primer episodio maníaco en el trastorno bipolar.

La hipomanía denota una forma más leve de manía [94]. Los pacientes con trastorno bipolar tipo 2 experimentan episodios depresivos e hipomaníacos recurrentes, pero, por definición, ningún episodio maníaco. En el estudio de Abé y colegas, el patrón de adelgazamiento cortical frontal inferior relacionado con la manía en el trastorno bipolar tipo 2 también se observó en episodios hipomaníacos en pacientes bipolares tipo 2 [17]. Sin embargo, por el contrario, Zak y sus colaboradores informaron que los pacientes con trastorno bipolar tipo 2 con pocos (0-3) episodios hipomaníacos entre el inicio y la exploración de seguimiento tenían un mayor adelgazamiento cortical temporal que los pacientes con muchos (>3) episodios hipomaníacos [19]. Sin embargo, no se observaron correlaciones entre el número real de episodios del estado de ánimo y la dicotomización de variables continuas realizada en este estudio dificulta la interpretación [95].

En conjunto, el hallazgo más consistente es que los episodios maníacos se relacionan con cambios cerebrales en las áreas prefrontales del cerebro. También se han informado cambios en las regiones temporales, pero de manera menos consistente.

Con base en los estudios revisados, surge una imagen en la que los períodos de eutimia interepisódica se asocian con ningún cambio estructural o incluso con un aumento de la materia gris, mientras que los episodios maníacos se asocian con una disminución de la materia gris predominantemente en la corteza prefrontal. Por lo tanto, los estudios longitudinales sugieren que la integridad estructural cortical prefrontal no se ve afectada o mejora en ausencia de episodios maníacos: en promedio, los pacientes siguen una trayectoria similar a la de los individuos sanos y la pendiente es similar a la del deterioro cortical normal relacionado con la edad. Es en relación con los episodios maníacos que se deteriora la integridad cortical prefrontal. La Figura 2 ilustra las trayectorias propuestas de cómo la integridad cortical prefrontal puede cambiar con el tiempo en relación con la aparición de episodios maníacos.

Este esquema simplificado ilustra los cambios estructurales de la materia gris en relación con la aparición de episodios maníacos en el trastorno bipolar tipo 1. Este modelo se basa en los resultados de los estudios longitudinales revisados que representan cambios en la integridad cortical prefrontal, el área informada de manera más consistente, como ejemplo representativo. La integridad estructural se define por los diversos resultados de imágenes estructurales del cerebro investigados en estos estudios (p. ej., espesor cortical). Se indican tres eventos en el tiempo (A, B, C) entre las exploraciones iniciales y de seguimiento, en los que puede haber ocurrido o no un episodio maníaco. La trayectoria de control saludable se muestra en verde, las trayectorias del paciente en azul. La trayectoria promedio del paciente (gris) se basa en hallazgos longitudinales generales que no muestran diferencias de casos y controles con respecto a las tasas de cambio. Diferentes tonos de azul muestran trayectorias de ejemplo para pacientes que no experimentaron ninguno, uno, dos o tres episodios maníacos (EM) entre los puntos temporales de las imágenes. Se utilizan unidades arbitrarias para expresar tendencias aproximadas. Notas adicionales: La ilustración supone que los pacientes y los controles tienen la misma edad al inicio del estudio. Aunque las pendientes relacionadas con la edad no son necesariamente lineales y pueden depender de la edad y el período de seguimiento, se ilustraron pendientes lineales para simplificar. Además, la trayectoria promedio (flecha gris; misma pendiente que los controles) podría ser el resultado de contrarrestar las trayectorias de los subgrupos, donde un grupo disminuye más rápido que los controles y otro muestra un aumento de materia gris. Este podría ser el caso si algunos pacientes experimentaran manía poco antes del momento inicial de la toma de imágenes.

Sin embargo, los estudios transversales informan un menor volumen y grosor cortical frontal en el trastorno bipolar [2,3,4]. Estas aberraciones pueden ser consecuencias de episodios maníacos acumulados antes del primer momento de obtención de imágenes. También pueden reflejar condiciones estáticas/premórbidas asociadas con el trastorno que no están relacionadas con episodios maníacos previos. Por lo tanto, e independientemente del origen de dichas anomalías basales, el modelo de trayectoria propuesto muestra una menor integridad cortical en el trastorno bipolar al inicio (Fig. 2).

Los datos disponibles sugieren que cuando los pacientes bipolares experimentan episodios maníacos, las métricas estructurales del cerebro disminuyen más rápido no sólo en comparación con los controles sanos sino también en comparación con los pacientes que se mantienen bien (Fig. 2, línea denominada "manía experimentada en A"). Dado que el grado de disminución parece correlacionarse con el número de episodios maníacos entre los momentos de obtención de imágenes [21], cada episodio maníaco adicional presumiblemente se suma a la disminución anormal de la materia gris, y la tasa de cambio podría incluso acelerarse (Fig. 2, línea denominada "experimentados"). manía en B/C'). Sin embargo, es importante destacar que también proponemos que los pacientes que se mantienen bien pueden mostrar una recuperación estructural si se pueden prevenir los episodios maníacos (relacionados o no con el tratamiento). Esta propuesta se basa en algunos estudios que informan que las medidas estructurales del cerebro no cambian ni aumentan en pacientes que no experimentaron episodios maníacos entre momentos (Fig. 2, líneas etiquetadas como "no experimentó manía después de A/B/C"). Cabe señalar que los aumentos de tamaño de las estructuras corticales no reflejan necesariamente efectos beneficiosos. También pueden explicarse, por ejemplo, por procesos neuroinflamatorios, que previamente se había sugerido que ocurrían en el trastorno bipolar [96]. Sin embargo, como se indicó anteriormente, los mecanismos neurobiológicos detrás de los cambios estructurales observados aún no se han aclarado.

Aunque los estudios longitudinales pueden distinguir las anomalías estáticas de los cambios dinámicos, no se pueden establecer vínculos causales con los factores asociados. Por tanto, no está claro si los cambios estructurales causan episodios maníacos o viceversa. También se desconoce si la manía induce cambios cerebrales directamente, por ejemplo, a través de mecanismos bioquímicos como se analizó anteriormente, o si un tercer factor no relacionado causa tanto el deterioro estructural como la manía. Para responder a estas preguntas y validar el modelo propuesto, necesitamos conjuntos de datos más grandes diseñados para estudiar específicamente las trayectorias cerebrales con una resolución temporal detallada. Serían de gran interés los estudios que cubran el período alrededor del primer episodio maníaco, preferiblemente en un diseño previo y posterior a la primera manía similar al utilizado en [92].

Aunque esta revisión se centra en la asociación entre cambios cerebrales estructurales y manía, los pacientes bipolares también experimentan episodios de depresión, a menudo graves y duraderos, que también podrían estar asociados con cambios cerebrales. Además, los efectos de los medicamentos también deben separarse de los efectos relacionados con la manía. Por ejemplo, aunque cuestionado y aún no concluyente [43, 44], el uso de fármacos antipsicóticos se ha asociado con una disminución de la materia gris [41]. Además, el uso de litio se ha asociado con aumentos en el volumen de materia gris [33, 36, 37] y se le han atribuido efectos neuroprotectores [34, 35], lo que podría explicar la observación de que algunos pacientes que se mantienen bien no muestran deterioro cortical o incluso recuperación estructural. . Dado que los efectos de los medicamentos pueden verse confundidos por la indicación, es mejor abordarlos en diseños de estudios experimentales intervencionistas, como los ensayos controlados aleatorios. Un estudio reciente que examinó las redes de estructuras cerebrales investigó a individuos con un episodio maníaco durante el tratamiento con quetiapina o litio: los pacientes maníacos no medicados presentaban desviaciones de la red global y nodal en comparación con los controles, que, sin embargo, se normalizaron con el tratamiento [97].

Otro factor importante a considerar es que el trastorno bipolar es altamente hereditario. Por tanto, los efectos genéticos pueden desempeñar un papel en las trayectorias estructurales del cerebro a lo largo del tiempo. Por ejemplo, Abé y sus colegas encontraron relaciones entre los cambios cerebrales y las puntuaciones de riesgo poligénico del trastorno bipolar y la esquizofrenia que justifican una mayor investigación [17]. Finalmente, puede ser crucial considerar la comorbilidad con otras afecciones médicas, ya que pueden afectar las trayectorias cerebrales con el tiempo.

Además de separar los efectos de la manía de otros factores que contribuyen a los cambios en la materia gris, es importante investigar si los cambios cerebrales relacionados con la manía se traducen en cambios en la sintomatología, así como en el funcionamiento social y cognitivo. Los metanálisis sugieren que las funciones ejecutivas están alteradas en los pacientes bipolares [98], pero está menos claro cómo esas medidas cognitivas cambian con el tiempo y cómo se relacionan con los cambios estructurales del cerebro. Hay estudios longitudinales que indican que el número de episodios maníacos se relaciona con cambios en la función cognitiva [99], pero los hallazgos de otros estudios son mixtos [100].

Aunque esta revisión se centra en los hallazgos de las imágenes estructurales del cerebro, otras modalidades de imágenes como las imágenes funcionales (fMRI) y las imágenes con tensor de difusión (DTI) también tienen el potencial de avanzar en nuestra comprensión de las alteraciones cerebrales relacionadas con la manía en el TB [101,102,103,104]. Sin embargo, hasta la fecha son escasos los estudios longitudinales sobre los cambios relacionados con la manía. Por lo tanto, se justifican futuros estudios longitudinales que utilicen fMRI y/o DTI para mejorar nuestra comprensión de cómo los episodios maníacos causan cambios longitudinales funcionales y de integridad de la sustancia blanca, respectivamente.

En esta revisión narrativa, resumimos los resultados de estudios longitudinales en el trastorno bipolar que relacionan los resultados de las imágenes estructurales del cerebro con los episodios maníacos. Los resultados sugieren que la manía está asociada con cambios cerebrales, es decir, disminuciones en las métricas de la materia gris, reportadas de manera más consistente en la corteza prefrontal. La evidencia también sugiere aumentos en las métricas cerebrales si no ocurren episodios maníacos. Esto último refleja potencialmente mecanismos de mejora estructural y enfatiza la importancia de prevenir episodios maníacos. Finalmente, para identificar objetivos para mejorar los resultados, los estudios futuros deberían intentar separar los efectos de la manía de otros factores asociados con los cambios cerebrales.

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Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Gotemburgo.

Departamento de Neurociencia Clínica, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia

Christoph Abé, Benny Liberg y Predrag Petrovic

Quantify Research, Estocolmo, Suecia

cristóbal abe

Departamento de Psiquiatría y Neuroquímica, Instituto de Neurociencia y Fisiología, Academia Sahlgrenska, Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia

Anna Luisa Klahn y Mikael Landén

Departamento de Química y Biología Molecular, Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia

Anna Luisa Klahn

Centro de Neuropsiquiatría Cognitiva y Computacional, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia

Predrag Petrovic

Centro de Investigación en Psiquiatría, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia

Predrag Petrovic

Departamento de Epidemiología Médica y Bioestadística, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia

Mikael Landén

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El estudio fue concebido por CA y ML. CA y ALK realizaron la búsqueda bibliográfica. CA, BL, PP y ML redactaron el manuscrito. BL y ALK proporcionaron aportes críticos para la interpretación. Todos los autores revisaron críticamente y aprobaron la versión final del manuscrito.

Correspondencia a Mikael Landén.

ML informa que ha recibido honorarios por conferencias de la farmacéutica Lundbeck. CA es un empleado de Quantify Research. BL, ALK y PP no señalan ningún posible conflicto de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Abé, C., Liberg, B., Klahn, AL et al. Efectos relacionados con la manía sobre los cambios estructurales del cerebro en el trastorno bipolar: una revisión narrativa de la evidencia. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02073-4

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Recibido: 08 de diciembre de 2022

Revisado: 12 de abril de 2023

Aceptado: 14 de abril de 2023

Publicado: 05 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02073-4

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